CGRP Inhibitors for Migraine 

연자 최윤주 원장(최윤주신경과의원)

편두통이 생기는 정확한 원인은 밝혀져 있지 않으나, 일종의 신경 염증 반응(neuroinflammation)에 의해 생기는 신경 감작으로 널리 알려져 있다. 편두통 통증의 병태생리는 삼차신경혈관계(trigeminovascular system)의 활성화인데, 이때 CGRP (calcitonin gene-related peptide)가 중요한 역할을 한다.

CGRP는 뇌혈관을 확장시키며 일련의 염증 반응을 일으킨다. 흥미로운 점은 편두통을 겪을 때 나타나는 여러 증상들과 관련된 부위와 CGRP가 발현되는 뇌의 위치가 거의 일치한다는 점이다. 이를 통해 CGRP를 억제할 시 편두통과 함께 나타나는 다양한 증상들의 호전도 기대할 수 있다.

이에 따라 CGRP를 표적으로 하는 CGRP 수용체길항제인 gepant 계열이 개발되었으나 간독성의 가능성이 제기되면서 상용화되지 못했다. 이후 CGRP 수용체를 표적으로 하는 fremanezumab, galcanezumab 등의 CGRP 단클론항체 약물이 삽화편두통(episodic migraine, EM)과 만성편두통(chronic migraine, CM)에 모두 FDA의 승인을 받으며 예방 치료 패러다임의 전환을 가져왔다. 이들은 편두통 예방 약제로 개발된 최초의 질병 특이 예방 약물이다. 

현재 2022 유럽두통연맹(EHF) 가이드라인은 필요에 따라 모든 편두통 환자에게 CGRP 단클론항체를 1차 치료 요법으로 권고하고 있으며, 최소 3개월 지속 사용한 후 약물의 효과를 판정하도록 하고 있다. 효과가 있다면 12~18개월 동안 사용하도록 하며, 약물과용두통에도 효과적으로 사용할 수 있다고 권고하고 있다(J Headache Pain. 2022).

Fremanezumab 임상연구에서의 유효성
Fremanezumab은 무작위배정 이중눈가림 위약 비교 연구인 HALO 연구와 FOCUS 연구를 통해 삽화편두통과 만성편두통의 예방 치료에 대한 효능, 안전성 및 내약성을 입증했다(Emerg Top Life Sci. 2020)<그림 1>.

HALO 연구는 난치성이 아니면서 약물과용복용을 하지 않은 1년 이상의 편두통 유병 기간이 있는 환자를 대상으로 했다. 만성편두통 환자를 대상으로 한 HALO-CM 연구에 의하면 fremanezumab 투여로 두통일와 편두통일이 유의하게 감소했고, 삽화편두통 환자를 대상으로 한 HALO-EM 연구에서도 유의한 두통일 감소 효과를 보였다. 

FOCUS 연구에서는 이전에 최대 4개의 편두통 약물 복용에도 적절한 반응이 없었던 1년 이상의 편두통 유병 기간이 있는 편두통 환자를 대상으로 12주간 fremanezumab 치료 후 50% 이상 편두통일 또는 두통일이 위약 대비 유의하게 감소함을 입증했다(Lancet. 2019). 

이후 fremanezumab은 다양한 환자군에서 유효성이 확인되었다. 우울증과 불안장애를 동반한 환자에서 fremanezumab 치료로 항우울제와 항불안제 약물 사용을 크게 감소시켰고(The Journal of Headache and Pain. 2022), 나이(18-45세), 성별에 관계없이 12주 동안 월평균 편두통일을 지속적으로 감소시켰다(J Headache Pain. 2021).

또한 fremanezumab은 심혈관 및 뇌혈관 병력, 심혈관질환 위험인자 및 약물 사용과 관계없이 삽화편두통 또는 만성편두통 환자에서 전반적으로 양호한 심혈관 및 뇌혈관 관련 안전성 프로파일을 보여(Cephalalgia. 2022), 환자의 개별적 위험요인을 고려한 최적의 선택지가 될 수 있다. 

Fremanezumab 사용 주의 사항
Fremanezumab은 기존의 경구 약제와는 달리 효과의 발현이 신속하고 용량 조절이 필요 없어 우수한 순응도를 기대할 수 있다. 다만, 임부에서는 금기이며 CGRP 단클론항체의 긴 반감기를 고려하여 약물 중단 후에도 5~6개월은 피임을 하도록 권고한다.  

장기간 3상 연구 분석에 따르면 분기 또는 월마다 fremanezumab을 투여해도 다음번 약제 투여 전 효과가 감소하여 증상이 발생하는 약물소진 현상이 거의 나타나지 않았다(Headache. 2020). 주의할 점은 fremanezumab 투여 간격을 한 달에 한 번이 아닌 28일 간격으로 투여 받도록 투약지도해야 한다는 점이다(Headache. 2020).

Fremanezumab의 심각한 이상반응 및 투약 중단을 초래한 이상반응은 위약군과 유사했고, 가장 흔한 부작용은 주사 부위 관련 부작용과 비인두염인 것으로 나타났다(Lancet. 2019). 최근 연구에 따르면 CGRP 단클론항체 약물의 새로운 부작용으로 탈모가 보고되었다(Cephalgia. 2023).

요컨대, 편두통을 정확히 진단하고 처방한다면 fremanezumab 항체주사는 편두통을 가진 다양한 환자군에서 폭넓게 적용할 수 있는 새로운 치료 옵션으로 자리잡을 것이다.

Fremanezumab Real World Case Review

연자 강승호 과장(광주현대병원 신경과)

CGRP 단클론항체들은 편두통 예방 효과가 뛰어날 뿐 아니라 초기부터 효과가 빠르게 나타나고 다른 약물과 상호작용이 없는 장점을 가지고 있다. 수일에서 1주 이내에 빠른 치료 효과를 나타내며, 경구 예방 치료를 같이 병행하는 환자는 물론 이전에 예방 치료에 실패한 환자에게도 효과적이다. 실제 진료 현장에서 CGRP 단클론항체 중 fremanezumab 치료 요법으로 효과가 있었던 편두통 환자들의 증례를 소개한다. 

증례 1. 삽화편두통 환자
21세 여자 환자로 7년 전 전조증상을 동반한 편두통으로 처음 진단받은 후 다른 병원에서 뇌 MRI에서 이상소견이 없었으나 갑작스럽게 두통 횟수가 증가하여 2년 전 본원에 내원했다. Flunarizine, topiramate로 예방 치료를 하다가 한 달에 4회 이상 편두통 횟수를 보여 fremanezumab 3개월 요법을 시작했다.

추적 관찰 결과, 한 달에 두통이 한 번도 없을 때도 있으며, 두통이 있을 때에는 4회 미만의 두통 횟수를 보였다. 이에 따라 예방약을 중단하고 필요시에만 진통제를 복용하여 안정적으로 유지 중이다.  

증례 2. 만성편두통 환자
34세 여자 환자로 만성편두통으로 진단받았다. 
5년 전 내원 당시 한 달에 두통이 25일 나타났으며, 일반 진통제로 효과가 없어 triptan 제제의 투약과 휴약을 반복했다. 5개월 전 재내원 당시 두통일은 한 달에 20일 정도로 여전했다. 이에 naproxen, sumatriptan과 함께 fremanezumab 3개월 요법을 시작했다.

이후 두통일이 한 달에 5일 미만으로 개선된 효과를 보였다. 향후 fremanezumab 치료 요법을 한 차례 더 시행하며 관찰할 계획이다. 

증례 3. 약물과용두통을 가진 만성편두통 환자
75세 남자 환자로 내원 전 30년 동안 거의 매일 두통이 있었고, acetaminophen, caffeine 복합 산제를 1일 3회 복용하고 있었다. 약물과용두통으로 진단하여 입원 치료를 시작했다. MRI에서 특별한 이상 소견이 없었고, fremanezumab 3개월 요법을 시작했다. 일주일 입원하는 동안 두통이 거의 나타나지 않았고, 일반 진통제도 거의 복용하지 않았다.

퇴원 2주 후 추적 관찰에서 두통이 상당히 호전되었고, 필요시 복용으로 처방한 acetaminophen도 단 한 차례만 복용했다. 두통의 빈도와 강도가 줄었다고 판단하여 fremanezumab 2차 치료 후 증상이 더 호전되면 급성기 치료 약제를 중단할 예정이다. 

실제 임상 현장에서의 다양한 증례를 통해 오랜 기간 편두통으로 고통받았지만 다른 약제에 적절한 반응 및 개선이 없었던 환자에서 fremanezumab의 우수한 개선 효과를 확인할 수 있었다. Fremanezumab이 삽화편두통 및 만성편두통 환자뿐만 아니라 약물과용두통 환자에서 편두통 증상 완화의 선택지가 될 수 있음을 시사한다. 

Discussion

김동은 : 고령 환자는 두통으로 인해 진통제를 장기 복용하고 있는 경우가 많은데, 편두통을 어떻게 감별하고 치료하시나요?

강승호: 고령 환자들은 편두통 약제를 습관적으로 복용하기 때문에 정확한 편두통일을 계산하여 진단하기가 어렵습니다. 진통제를 지속적으로 복용하는 자체로 통증이 있다는 것이므로 진통제 복용 일수를 파악하는 것이 중요합니다.

최윤주: 고령일수록 두통이 양측성(bilateral)으로 나타나고 두통 강도가 떨어지는 등 양상이 변하는 경향이 있습니다. 예전에 있었던 편두통 병력을 고려하여 만성편두통을 진단하는 것이 좋을 것 같습니다. 

이진희: 편두통 예방약제로 주로 topiramate를 투여하고 상황에 따라 divalproex sodium도 고려해 왔는데 고령 환자의 비중이 높은 농어촌 병원의 특성상 topiramate의 경우 흔한 손저림 같은 감각이상 및 요로 결석, 인지 및 기억장애 등에 대한 주의가 필요했고, divalproex sodium의 경우 파킨슨증과 같은 추체외로 장애의 위험성 및 간수치 상승 등으로 투약이 망설여졌습니다.

또 많은 수의 고령 환자에서 기저질환으로 심혈관질환 또는 뇌혈관질환이 동반되어 triptan 투여 시에도 고민이 많았는데 앞으로 고령의 편두통 환자 치료에서도 환자 및 보호자에게 CGRP 단클론항체 주사 투여라는 대안에 대해 자세히 설명하고 설득하는 노력을 해야겠습니다.

김동은: 통증이 그렇게 심하지 않은 편두통 환자에게도 CGRP 단클론항체 주사를 사용하는 경우가 있나요? 

최윤주: CGRP 단클론항체 주사가 만성편두통만 대상으로 하는 것이 아니라 삽화편두통을 포함해 모든 편두통 환자를 대상으로 하므로 통증이 그렇게 심하지 않은 편두통 환자에게도 고려해 볼 수 있을 것 같습니다. 

이세영: CGRP 단클론항체 약물의 부작용을 경험하신 적이 있으신가요? 

오동석: CGRP 단클론항체 주사는 주사부위 관련 부작용 외에 다른 부작용은 크게 나타나지 않는 것 같습니다. 

오동석: 주사부위 통증을 줄일 수 있는 노하우가 있으신가요? 

김종훈: Fremanezumab는 오토인젝터와 프리필드시린지가 있는데, 프리필드시린지 주사를 천천히 조절하여 투여하면 환자가 통증을 훨씬 덜 느끼는 것 같습니다.

이세영: CGRP 단클론항체 주사를 사용하는데 있어서 가장 어려운 점은 높은 약제 비용인 것 같습니다. 현재 CGRP 단클론항체 주사의 급여기준에 대해서는 어떻게 생각하십니까?

최윤주: 급여로 인정받으려면 투여 시작 전과 투여 후 3개월마다의 두통일기, 편두통장애척도(MIDAS)를 작성하는 등 깐깐한 기준에 맞추어야 하는데, 6개월에서 1년 정도 지난 후에 삭감되는 경우가 종종 발생하다 보니 조심스럽게 접근하게 됩니다.

이진희: 환자 입장에서는 급여로 투여한 주사제가 삭감되어 국민건강보험으로 환수 후 환자 부담금에 대한 환급금 발생 시 진료 및 치료 자체가 잘못되었다고 생각할 수 있어 건강보험심사평가원의 급여삭감보다 환자와 의료진과의 신뢰가 깨지는 것이 더 큰 문제입니다.

고상준: 현재 급여기준이 적용하기 까다롭고 복잡하여 급여인정이 제한되어 아쉽습니다. 하루속히 급여기준이 개선되어, 보다 많은 환자가 CGRP 단클론항체 주사의 실질적인 치료 혜택을 누릴 수 있기를 기대합니다.