[메디칼업저버 박선재 기자] 새로운 부갑상선기능저하증 치료제가 출시될 수 있을지 관심이 모인다. 

덴마크 제약사인 어센디스 파마(Ascendis Pharma)의 '트랜스콘 PTH(TransCon PTH, palopegteriparatide)'가 그 주인공이다.

트랜스콘 PTH는 의약품/의료기기 복합 제품으로, 하루에 한 번 부갑상선호르몬(PTH)이 방출되는 프로드럭(prodrug)이다. 

만일 트랜스콘 PTH이 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받으면 부갑상선기능저하증의 근본 원인을 표적하는 최초의 호르몬 대체 치료제가 되는 것이다. 

이번 연구 결과는 4~6일 미국 워싱턴에서 열린 미국임상내분비학회 연례학술대회(AACE 2023)에서 발표됐다. 

부갑상선 호르몬은 뼈에 직접 작용해 칼슘을 재흡수하고, 신장에서 칼슘 재흡수를 촉진하며, 비타민 D의 생성을 촉진한다.

또 위장관에서 칼슘의 흡수를 촉진해 혈중 칼슘의 농도를 일정하게 유지하도록 한다. 

이 기능에 문제가 발생하면 저칼슘혈증이 발생할 수 있고, 환자의 생명에 위협을 준다. 따라서 칼슘 및 비타민D를 경구로 보충해주는 것이 중요한 치료법이다. 

미국 콜롬비아대학 Mishaela R. Rubin 교수 연구팀은 비타민D 및 칼슘 요법을 받는 부갑상선저하증 환자 59명을 대상으로 트랜스콘 PTH의 안전성 유효성을 알아보기 위한 임상2상을 진행했다. 

연구에 참여한 환자의 연령은 50세(중앙값), 여성이 81%를 차지했다. 

연구팀은 트랜스콘 PTH 15, 18, 21 μg 투여군과 대조군으로 무작위 배치하고 4주 동안 하루에 한번 피하 투여했다. 

또 4주차에서 오픈 라벨 확장 실험에 57명이 실험을 계속했고, 최대 110주 동안 전통적 치료에 더해 트랜스콘 PTH 용량을 '적정(titration)'하며 치료를 진행했다.

연구에 참여한 환자들은 목 수술(neck surgery, 80%), 특발성 질환(19%), 자가면역질환(2%) 등으로 인해 부갑상선저하증이 발생한 것으로 조사됐다. 특히 여성(81%), 백인(92%)이 대부분이었고, 환자들의 유병 기간은 평균 12년이었다.

기준점에서  칼슘 1888mg(평균), 칼시트리올 0.79μg, 알파칼시돌 2.38 μg 복용 중이었다. 

연구팀은 또 골표지자(BTM) 측정을 위해 골재혈성(skeletal remodeling) 수치를 측정했고, 이중에너지방사선흡수법(DXA)로 요추(L1-L4), 대퇴경부, 고관절, 원위 3분의 1 요골의 골밀도도 Z점수를 사용해 조사했다. 

Z 검사는 같은 연령대 성인들과의 골밀도 평균과의 차이를 나타낸 값이다. 일반적으로 소아, 청소년, 폐경 전 여성, 50세 이전의 남성은 Z 점수를 사용해 진단한다.

1차 목표점은 혈청 칼슘과 24시간 소변 칼슘 수치였다. 

연구 결과, 오픈 라벨 확장 기간 연구를 완료한 트랜스콘 PTH 투여군은 110주차에서 활성 비타민 D보조제가 더 이상 필요하지 않았다. 또 93%(53/57)는 하루 칼슘량을 600mg보다 낮게 복용했다. 

특히 110주차에 77%(44/57)가 칼슘 보충제 및 활성 비타민D 복용을 전혀 복용하지 않았다. 게다가 임상시험 기간 동안 혈청 칼슘 수치는 정상 수치에 있었고, 110주차에서는 8.6mg/dL(중앙값)으로 분석됐다. 

또 평균 24시간 소변 칼슘도 기준점 428mg/24시간에서 26주 지나 173mg으로 떨어졌고, 그 후 110주(167mg)까지 일정하게 유지됐다.

초기 연구 몇 주 동안 트랜스콘 PTH 투여군의 생화학적 골표지자인 프로콜라겐 제1형 N-말단 프로펩타이드(P1NP)과 CTX의 골흡수 지표가 증가했다. 

P1NP 수치는 26주차에서 가장 높았고, 이후에는 하향 추세를 보였다. 또 CTX는 12주차에서 최고조를 보였고, 110주차까지는 감소하는 경향을 보였다.

요추(L1-L4), 대퇴경부, 고관절, 원위 3분의 1 요골 부위의 골밀도 Z 점수는 기준점 대비 110주차에서 감소하는 경향을 보였다. 

연구팀은 "4개군 모두에서 골밀도 Z 점수는 110주차에서 0점보다 높게 유지됐다. 또 정상 수치에 있는 연령 및 성별을 매칭했을 때도 비슷했다"고 말했다. 

임상시험 중 94.9% 환자에서 부작용이 발생했고, 110주차에서는 10.2% 환자에서 심각한 부작용이 발생했다. 특히 4건을 제외한 모든 부작용은 1등급 또는 2등급이었다. 

가장 많이 발생한 부작용은 고칼슘혈증, 두통, 감각이상 등이었다.

연구팀은 "트랜스콘 PTH의 안전성은 안심할 수 있을 정도였고, 내약성도 우수했다"며 "이번 데이터는 부갑상선기능저하증이 있는 성인에게 트랜스콘 PTH의 잠재적 이점을 보여주는 것"이라고 평가했다. 

연구자들이 호평을 했지만, FDA는 신약 승인에 제동을 걸였다. 

 어센디스 파마 측은 임상2상 결과와 임상3상 PaTHway 연구를 기반으로 FDA에 신약 승인 요청처를 제출했지만, 5월 1일(미국 현지시간) 보완요구서한(Complete Response Letter, CRL)을 받았다. 

FDA는 트랜스콘 PTH가 의약품/의료기기 복합 제품이라 환자에게 전달되는 용량의 변동성에 대한 제조 관리 전략 등에 대한 우려를 제기했다. 

하지만 FDA는 NDA 패키지의 일부로 제출된 임상 데이터에 우려를 보이지 않았고, 새로운 전임상 연구 또는 안전성 또는 효능을 평가하기 위한 임상3상 요구도 하지 않아 희망은 남겼다. 

어센디마 파마 측은 성명서를 통해 "FDA와 최상의 경로를 논의하기 위해 타입 A 미팅(Type A meeting)을 요청할 계획"이라고 밝혔다.