위장관 및 간 분야의 SCI급 저널인 "Gastroenterology" 2월호에 소아 소화기질환 연구의 현재 및 미래 전망에 대한 보고서가 게재됐다(2010;138:411). 특징적인 것은 분자유전학, 분자진단학 등 바이오의학의 발전으로 소화기질환의 병인론을 밝혀내고 조기진단과 치료에 기여하기 위한 발판을 다지고 있다는 것. 하버드의대 매사추세츠 병원 W.알랜 워커 교수 외 미국과 캐나다의 소아 소화기질환 전문가들이 꼽은 이슈들을 소개한다.

▲영아의 장내 미생물= 위암, 위임파선암, 염증성 장질환(IBD), 괴사성 전장염 등 다양한 질환이 장내 미생물총의 영향을 받는다. 그러나 아직까지 신체내 미생물 목록은 완성되지 않은 상태로 지금도 이들의 새로운 역할과 관계에 대한 연구가 진행중이다. 특히 출생 후 체내 미생물 구성이 영아마다 어떻게, 왜 다르며 이후 신체발달 및 질병에 어떤 영향을 미치는지에 대한 정보는 거의 없는 상태다.

현재 진행중인 International Microbiome Project는 5년내에 피부, 구강, 질, 위장관 등에 군집한 복합 미생물총에 대한 이해를 진보시킬 것으로 기대를 모으고 있다. 1쌍의 쌍둥이를 포함한 14명의 건강한 영아의 분변샘플내 세균 구성을 배양이 아닌 분자진단기술로 생후 1년간 2주 간격으로 측정한 연구가 그 활용 예가 될 것이다(Plos biology 2007;5:1556). 연구 결과 생후 1년시 영아의 결장내 미생물총이 성인의 프로파일로 변하는 경향이 확인됐다. 또한 시험군중 쌍둥이를 통해 미생물총이 특정 사건에 의해 결정된다는 것이 확인됐다. 영아기에 형성된 미생물총과 이후에 발생할 비만 등 질환과의 연관성 확인은 현재 주목받고 있는 연구 주제중 하나이다.

▲신생아 프리바이오틱스= 올리고당, 프락토올리고당, 이눌린, 락토올리고당, 락툴로스 등의 체내 유산균의 활동을 촉진하는 프리바이오틱스는 결장에 있는 세균의 수를 한정하고, 선택적으로 세균의 성장을 자극해 인체에 유리한 영향을 주는 물질로 체내에서 소화되지 않는다. 그러나 1459명의 건강한 신생아를 대상으로 한 11개 무작위대조군연구에 대한 리뷰 결과 난소화성 올리고당은 분변을 무르게 하고, pH를 감소시키며, 체중에는 영향을 미치지 않았다(Arch Pediatr Adolesc Med 2009;163:755).

보다 주목할 점은 아토피성 피부질환 발생률이 위약군(7%)보다 프리바이오틱스군(18%)에서 높게 관찰됐다(Arch Pediatr Adolesc Med 2009;163:755). 영유아에 대한 프리바이오틱스의 영향은 지속적인 조사가 필요한 영역이다.

▲발달생물학= 모든 소아 발달이상중 알라질증후군의 분자학 및 발달과 관련한 기초의 이해가 가장 진보했다. Notch/Jagged receptor/ligand 신호 경로의 유전적 변화는 담관상피세포의 발생을 저해하고, 이는 다시 간내 담관 형성 부족, 신생아 담즙정체, 담즙정체성 간질환을 이끈다. 알라질 증후군에서 Notch 신호가 손상된다는 정보는 이 장애의 변화무쌍한 간외 징후에 대한 연구를 가능케 하고, 변형 유전자의 확인을 통해 이 장애의 임상적 다양성에 대한 설명을 가능케 했다.

알라질증후군과 선천큰결장증(Hirschprung disease)과 같이 비교적 일반적인 장애뿐 아니라 발달생물학의 발전은 췌장 무형성증 등 다양한 희귀 발달 장애의 설명을 가능케 하고 있다. 신생아 당뇨병 및 췌장 저형성증 소아 환자 19명에 대한 리뷰연구는 6가지 유전적 원인을 확인했다. 이들 유전자는 마우스에서 췌장 발달의 주요 인자로, 췌장세포 재생을 통한 치료법 마련의 기초가 될 전망이다.

▲IBD= 소아기중 관찰되는 많은 소화기 이상은 성인기까지 지속되는 만성 질환으로써 장기적인 관리가 요구된다. 대표적인 예는 선진국 소아에서 발병이 증가하고 있는 IBD와 크론병이다. 이런 개념에서 소화기질환에 대한 소아·성인 공동 클리닉 개설이 등장하고 있다.

지금까지의 연구들에 따르면 IBD, 크론병, 궤양성 결장염은 장내 세균총의 면역반응 유전자의 변이와 출산방법·항생제 투약 등 환경적 요인에 의한 발생 가능성이 제기되고 있다. 그러나 아직까지 확실한 위험인자는 정의되지 않고 있다. 2008년 종료된 최초의 소아 IBD 유전자 상관성 연구 결과 질환 조기 발생과 20q13, 21q22의 상관성을 확인했지만(Nat Genet 2008;40:1211), 대부분의 연구들은 크론병 위험인자가 발생연령에 따른 차이가 없다고 주장하고 있다(Inflamm Bowel Dis 2009;15:1508). 이러한 주장은 조기발생에 있어 환경 인자의 작용을 확인하기 위해 진행되고 있는 연구들의 중요성을 지지한다. 다양한 환경적 영향에 대한 관심은 점막 면역 발생기중 세균총의 변화에 집중되고 있다.

환자별 임상결과가 매우 다양하기 때문에 최근 연구들은 질병을 완화시킬 수 있는 면역인자를 확인하는데도 주력하고 있다. 치료면에서는 종양괴사인자-α를 중화시키는 생물학적제제가 IBD 소아 환자에서 널리 사용되고 있다. 한편 크론병 소아 환자의 임상·면역학·유전적 양상을 확인하기 위한 연구가 진행중이다. 치료옵션이 점차 다양해지면서 향후 환자마다 가장 큰 혜택을 주는 치료법 선택의 중요성이 점점 부각될 전망이다.

▲소아 비알코올성 지방간 질환(NAFDL)= 소아비만과 과체중 유병률 증가로 인해 소아 NAFLD는 선진국의 소아청소년에서 가장 흔히 관찰되는 만성 간질환이 됐다. NAFLD는 현재 비만한 소아의 2.6%, 청소년의 9.8%에 영향을 미치는 것으로 보고되고 있다.

비알코올성 지방간염(NASH) 초기 연구들은 간 중심소엽을 중심으로 한 성인의 zone3 패턴(성인타입, typeI)과 달리 소아는 문맥을 중심으로 한 염증과 섬유증에 의한 손상(소아타입, typeII)을 특징으로 한다고 제안한다. 그러나 108명의 소아 NAFLD 환자를 대상으로 한 다기관 임상병리연구 결과 82%의 환자가 두가지 타입의 NASH를 모두 가지고 있었다(Hepatology 2009;50:1113). 심각한 섬유증은 간염과 문맥의 높은 염증 척도, 동모양혈관주의 섬유증, NASH 활성척도 이상시 관찰됐다. 그러나 NASH 활성 척도는 문맥 염증을 평가하지 않기에 문맥 염증이 일반적인 소아에선 NASH의 활성도를 평가하기에 충분하지 않다. 또한 NASH 활성 척도로 평가시 경계 그룹으로 분류된 48명의 환자중 44명이 문맥 염증을 가지고 있었다. 이같은 근거를 바탕으로 현재 문맥 염증을 포함한 개정 척도가 소아 환자를 위해 요구되고 있다.

소아 환자를 대상으로 한 일련의 생검을 통한 자연경과 연구가 없기에 조직학적 패턴의 예측지표로서의 중요성 역시 알려져 있지 않다. 그렇기에 소아에서 섬유증의 비침습적 척도 평가가 활발히 진행중이다. AST, ALT는 진행성 NASH의 유용한 지표가 아니기에 최근 관심사는 섬유조직 성장 및 섬유증에 대한 혈중 지표에 초점을 두고 있다. 또한 경미한 수준인 NAFLD와 중증인 NASH를 구분하기 위해 초음파 또는 자기공명탄성법(MRE)을 이용해 조직 탄성의 변화를 측정하는 것이 주요 관심사다. Nobili 등은 최근 NAFLD 소아 환자 112명을 대상으로 한 연구를 통해 하이알루론산, 제3형 콜라겐의 amino-terminal propeptide, tissue inhibitor metalloproteinase I로 구성된 복합 알고리듬(NAFLD Fibrosis Score)이 3기 섬유증을 예측하는데 유용했다고 보고했다(Gastroenterology 2009;136:160). 간세포 아포토시스의 혈중 지표인 caspase-generated K18 fragments는 대조군과 비교시 NAFLD 의심 소아 환자에서 높게 관찰됐다(J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;47:481).

▲간내 담즙정체= 담즙분비는 간세포 소관막내 위치한 몇몇 ATP-binding cassette(ABC) transporters에 의해 조절된다. ABC transporters중 bile salt export protein(BSEP)는 담즙산염의 소관배출을 위한 주요 소송 시스템이다. BSEP 유전자가 변이될 경우 담즙분비에 영향을 미쳐 제2형 진행성 가족성 간내 담즙정체(PFIC II)를 유발하게 된다(Hepatology 2008;48:1558).