최근 ‘Management of Neutropenia in Lung Cancer’를 주제로 좌담회가 개최됐다. 이번 좌담회에서는 장승훈 교수(한림대성심병원)를 좌장으로 박동원 교수(한양대병원) 및 이승룡 교수(고대구로병원)의 강연이 있었고, 박찬권 교수(여의도성모병원), 강혜선 교수(부천성모병원)의 토론이 진행되었다. 본지에서는 이날의 강연 및 토의 내용을 요약·정리했다.

Updates of Neutropenia Management

연자 박동원 교수(한양대병원 호흡기알레르기내과)

발열성 호중구감소증(febrile neutropenia, FN)은 항암치료 중에 발생하는 가장 흔하고 심각한 합병증의 하나로, 항암치료 시기를 지연시키거나 항암제 투여량을 감소시켜 예후에 부정적인 영향을 미치고 환자를 사망에 이르게 하는 주된 원인이다. 

2021 미국종합암네트워크(NCCN) 지침에 따르면 FN은 체온이 한 번이라도 38.3℃를 넘거나, 1시간 이상 38℃ 이상 발열이 지속되면서 절대호중구수(absolute neutrophil count, ANC)가 500/㎜³ 미만이거나, ANC가 1,000/㎜³ 미만이면서 48시간 이내에 500/㎜³ 이하가 예상되는 상황을 의미한다. FN 환자는 감염에 취약하며, 감염 질환이 빠르게 악화될 수 있어 감염 위험도가 높아지므로 조기에 FN을 진단하는 것이 중요하다. 

암의 유형에 따른 항암제의 상대적 용량 강도(relative dose intensity, RDI) 감소와 용량 지연, 용량 감량이 일어나는 원인을 분석한 결과, 난소암, 유방암, 비소세포폐암, 대장암, 호지킨 림프종, 비호치킨 림프종은 FN으로 인해 치료가 1주일 이상 지연되는 경우가 30%~60%로 매우 높았다. 특히 비소세포폐암은 82% 정도로 매우 높았으며 RDI가 85% 미만으로 떨어지게 되는 상황도 3/4 정도로 다른 암에 비해서 흔하게 발생되었다.

항암요법 전반에 걸쳐 상당수의 환자가 용량 감량(14.7%~87.6%), 용량 지연(22.9%~88.4%)을 경험했다(Denduluri N, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2015). 또한 RDI와 전체 생존율과의 상관관계에 관한 연구에서 최적의 항암치료를 위해서 목표 용량의 항암제를 정해진 스케줄에 따라 투여하는 것은 생존율과 분명한 상관관계를 나타냈다(Bonadonna G, et al. NEJM. 1995).

다수의 연구에서 FN과 항암치료 횟수 및 항암제 용량은 역상관관계가 있으며, 이는 5년 생존율의 감소와 연관되어 있는 것으로 알려져 있다. 2012년 Kozma 등이 발표한 미국 호중구감소증 관련 합병증의 17년간 트렌드 보고에 의하면, 입원 기간과 합병증으로 인한 사망률이 크게 감소하고 있으며 G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor)의 사용이 증가하는 추세를 보였다(Kozma CM et al. J Oncol Pract. 2012). 

2003년 1월 1일부터 2013년 12월 31일까지 11년간 국민건강보험공단에 진료 청구된 자료 기준(위암, 대장암, 폐암, 유방암, 난소암 등) FN으로 입원하여 입원 중 사망한 환자 수를 조사한 결과, 입원 중 사망률은 폐암에서 가장 높고 유방암에서 가장 낮았다.

FN 치료의 입원 중 사망에 가장 영향을 미치는 인자는 모든 암종에서 공통적으로, 연령과 패혈증으로 나타났다. 65세 이상의 연령은 65세 이하 환자들에 비해 약 1.3~2.1배 사망의 위험이 증가했다. 패혈증이 있는 환자는 그렇지 않은 환자보다 약 1.9~2.5배 사망의 위험이 증가했다. 특히 ANC 1,000/㎜³ 미만의 3등급 호중구감소증은 항암제 용량 감량을 초래하여 나쁜 예후로 연결될 우려가 있으므로 예방적 G-CSF 투여가 필요하다.

G-CSF제제로 예방요법을 시행할 경우 FN 발생 위험성을 평가해야 한다. 위험성이 높은 치료법인 경우에는 예방요법이 권장된다. 위험성이 중등도 정도인 치료법에서는 위험인자를 평가해야 한다. 위험성이 낮은 경우에는 예방요법을 권장하지 않는다<그림 1>. 

NCCN을 비롯한 많은 해외 가이드라인은 FN 발현 위험 정도에 따라 항암치료 후 G-CSF 사용을 1차 예방으로 사용하기를 권고하고 있으며, 주요 암종별 FN 발현 위험 정도가 20% 이상인 FN 고위험군인 항암요법을 시행한 경우 예방적인 G-CSF 사용을 권고하고 있다.

림프종, 유방암에 대한 항암요법 약제와 소세포폐암에 사용되는 topotecan 약제가 FN 고위험군에 해당한다. FN 발현 위험 정도가 10%~20%인 FN 중등도 위험군 항암요법 약제로 비소세포폐암에 해당되는 cisplatin/paclitaxel, cisplatin/vinorelbine, cisplatin/docetaxel, cisplatin/etoposide, carboplatin/paclitaxel, docetaxel 요법과 소세포폐암의 etoposide/carboplatin이 있다.

다양한 해외 가이드라인에서 FN 발현 위험 정도가 10%~20%인 FN 중등도 위험군인 항암요법이더라도 위험인자가 1개 이상 있는 경우에 G-CSF제제를 1차 예방적으로 사용하기를 권고한다. 공통적으로 언급되는 위험인자로는 65세 이상의 고령, 이전 주기에서의 FN 발생 이력, 불량한 활동도 등을 꼽을 수 있다.

국가마다 항암치료 시 FN 발생에 대한 환자의 암종별 또는 화학요법별 위험률을 다소 상이하게 분류하지만, 다양한 요인을 고려하여 G-CSF로 예방요법을 실시해야 한다는 점에서는 공통적이다. 최근 우리나라에서도 사용하기 시작한 pegylated G-CSF제제는 기존 G-CSF제제와 동일한 근거수준으로 권고되고 있다.

1차 예방요법에 대한 국내 보험급여는 FN 발현 위험도가 20% 이상인 FN 고위험군인 항암요법을 사용하는 경우 인정한다. 2차 예방요법은 FN 발현 위험도가 10~20%인 FN 중등도 위험군인 항암요법을 시행하는 경우로, 65세 이상 고령의 환자에서 첫 주기부터 FN이 발생하는 경우와 이전 주기에서 FN 이력이 있거나 용량 제한을 초래한 호중구감소증(ANC 500/㎜³ 미만)이 있었던 경우 다음 주기부터 예방적 G-CSF 투여의 보험급여가 인정된다.

단, FN 환자에서는 시작 시기를 ANC 1,000/㎜³ 미만, 종료 시기를 3,000/㎜³까지 인정한다. Pegylated G-CSF제제는 만 19세 이상 암 환자에게 1주기가 3주 이상이거나 2주 요법으로 ‘dose dense, intensified’가 명시된 요법에 한하여 급여를 인정한다.

Real World Clinical Outcome of Pegteograstim

연자 이승룡 교수(고대구로병원 호흡기알레르기내과)

FN의 1차 예방목적으로 2세대 G-CSF제제인 pegteograstim을 사용하면 발생률은 94% 감소, 그에 따른 입원율은 93%, 항생제 사용은 80% 감소시킬 수 있다. Pegteograstim은 “고형암 및 악성 림프종에 대한 세포독성 화학요법을 투여 받는 환자의 중증 호중구감소증 기간 감소”로 허가 받은 약제로, pegfilgrastim과 동일한 약리 기전을 가지고 있으며, 효과면에서 비열등하고 소요비용이 저렴하여 경제효용성이 높다. ANC가 많이 떨어지는 소세포폐암의 etoposide/carboplatin 요법에서 예방 목적의 G-CSF 사용례를 소개한다.

2021년부터 세포독성이 강한 항암제 사용 시 예방적으로 pegteograstim을 투여한 17건의 사례를 분석했다. 연령의 중앙값은 65세로 대부분 소세포폐암 환자였다. 약제를 투여 받은 환자의 백혈구수는 20,000/mL 이상, 약제 투여 후 처음 측정한 평균 ANC는 16,000/㎜³ 정도로, 호중구감소증으로 진행된 사례는 없었다. 

또한 장기간 지속되는 pegteograstim이 세포독성이 강한 etoposide를 사용하고 있는 환자에게 매우 유용함을 확인했다. 이전에는 대부분 항암제 용량 강도 80%에서 시작했다면, 최근에는 용량 강도를 100%로 유지한 상태에서 pegteograstim을 예방요법으로 사용하고 있다. 다행스럽게 etoposide에 의한 호중구감소증, 혈액학적 독성 이외는 크게 우려할 상황은 보고되지 않았다. 특히, 고령 환자는 항암제의 용량 강도를 줄여도 호중구감소증 발생 위험성이 높기 때문에 예방적인 G-CSF의 사용을 고려해야 한다.

또 다른 소세포폐암 환자에서 intensive atezolizumab/etoposide/carboplatin을 사용하는 4주기 동안 예방적으로 pegteograstim을 사용한 결과, ANC가 10,000/㎜³ 이상을 유지하여 호중구감소증이 발생하지 않았다. 호중구감소증으로 인한 입원율 증가와 폐렴이 발생되는 상황을 고려해 본다면 예방요법으로 G-CSF를 투여하는 것이 이득이고, pegteograstim은 혈액암협회를 통해 약제비를 지원받을 수 있어 경제적이다. 따라서 소세포폐암 환자에게 항암요법 시 적극적으로 G-CSF의 예방적 투여를 권고하고 있다. 

최근 시판 후 4년간 국내 혈액암 및 유방암을 중심으로 고형암 환자 611명을 대상으로 pegteograstim(뉴라펙^®)의 효과 및 안전성을 분석한 결과, 기존 뉴라펙^® 임상 2/3상의 결과보다도 FN이 낮게 발생하는 것을 확인했다(19.6→5.1%)(Cheon JK et al. Support Care Cancer. 2021). 약물이상반응(ADR)은 11명(1.8%)의 환자에서 나타났지만, 그중 심각한 약물이상반응을 겪은 환자는 1명(0.2%)이었다.

65세 이상 고령 환자와 간과 신장 기저질환이 있는 환자의 하위그룹분석 결과에서는 FN 발생, 4등급 이상의 중증 호중구감소증 발생 및 약물이상반응이 65세 미만 및 기저질환이 없는 환자와 비교하여 차이가 없음을 확인했다. 다른 2세대 G-CSF제제와 비교한 PMS 결과에서도 pegteograstim의 약물이상반응은 1.8%로 대조 약제들에 비해 현저히 낮았다<그림 2>. 

향후 예방적 사용에 따른 환자 간 비교를 통해 국내 폐암 환자에서의 FN 발생 위험률과 유사제제 간 예방효과에 대한 평가 및 FN 발생률에 영향을 미치는 위험요인을 규명하는 임상 연구가 축적되길 기대한다.

Discussion

패널 
박찬권 교수(여의도성모병원 호흡기내과) /강혜선 교수(부천성모병원 호흡기내과)

장승훈: 소세포폐암/비소세포폐암 치료 중 FN 또는 3등급 이상의 호중구감소증이 발생하여 G-CSF 처방이 필요한 환자는 주로 무슨 요법인지요?

박동원: 일단 platinum제제 중에는 carboplatin 요법에서 FN이 많이 발생합니다. 경험상 소세포폐암에서는 etoposide 요법에서 주로 많이 발생합니다. 비소세포폐암에서는 docetaxel 화학-방사선 동시요법에서 많이 발생합니다. Taxane계열과 carboplatin 병용요법이 호중구감소증의 발생을 증가시키는 것 같습니다. 항암요법을 받은 환자가 호중구감소증으로 중환자실에 입원하게 되면 허탈한 심정이 듭니다.

장승훈: 폐암 환자 중에 어느 환자군이 FN 발생 위험이 높은지요? 

박찬권: 65세 이상의 환자입니다. 일부 환자들은 활동도도 좋습니다. 기저질환이 있는 고령의 환자, 특히 신장 또는 간 기능이 저하된 환자는 대사가 잘 이루어지지 않기 때문에 위험군에 해당됩니다. 확실하지 않지만 골전이가 이루어진 환자들도 위험성이 높아질 수 있습니다. 무엇보다 FN 발생의 제일 중요한 요인은 항암요법입니다. Etoposide/carboplatin을 사용하는 요법에서 FN이 흔하게 발생하고 taxane계열의 약제, 특히 docetaxel 사용 시 심하게 발생됩니다. 이런 환자군들이 투여 대상군입니다. 

박찬권: ANC 1,000/㎜³ 이하로 떨어진 환자는 면밀히 관찰합니다. 발열 여부를 확인하여 G-CSF제제를 투여합니다. 기본적으로 ANC 1,000/㎜³ 이상을 유지하는 것을 기본적인 치료 전략으로 합니다. 

박동원: Cytopenia가 발생하여 입원한 환자에서 호중구감소증이 오랫동안 지속되는 경우 pegteograstim같은 pegylated filgrastim을 사용하는 것이 더욱 좋겠다는 생각입니다.

장승훈: 2세대 G-CSF를 가장 많이 쓰는 경우는 etoposide/carboplatin일거라 생각합니다. 아마 1세대 G-CSF는 치료용으로 2세대는 예방용으로 처방을 하실텐데요, 예방적인 투여의 이점에 대해서 어떻게 생각하시는지요?

강혜선: 예방적인 G-CSF 투여의 이점은 항암치료를 받는 환자의 호중구감소증 발생을 예방하고, 호중구감소성 발열과 폐렴 등과 같은 감염 질환의 발생률을 감소시켜 불필요한 입원율을 낮추며, 호중구감소증 및 합병증으로 인하여 항암치료가 연기되지 않도록 하는 것입니다.

이승룡: 코로나19 중증 환자들에서 호중구감소증의 이상 소견이 늘어나고 있습니다. ANC가 100/㎜³이하로 저하된 환자에게 filgrastim 투여 시 폐렴이 발생할 수 있습니다. 감염 상태에서 GM-CSF, G-CSF를 투여하면 일부에선 급격한 악화로 급성호흡곤란증후군(ARDS)으로 진행하는 경우가 있습니다. ANC 1,000~1,500/㎜³인 환자들은 약제 투여로 호중구감소증이 개선되지만 ANC 수치가 너무 낮았던 환자들은 회복이 어렵기 때문에 폐렴의 발생 가능성이 높아지고 ARDS로 진행할 수 있습니다. 따라서 치료 목적보다는 예방적으로 G-CSF를 투여하는 것이 환자에게 더욱 도움이 될 것입니다.