“3제병용시 DPP4억제제·SGLT2억제제 조합 시너지 기대”
지난 3월 28일 그랜드인터컨티넨탈 서울파르나스 호텔에서 ‘ACACIA WEB TALK SHOW’ 제목의 온라인 심포지엄이 진행됐다. 한림의대 김두만(강동성심병원 내분비내과), 서울의대 장학철(분당서울대병원 내분비대사내과) 교수가 좌장으로 참석한 이날 심포지엄에서는 DPP-4억제제 기반 당뇨병 치료전략을 주제로 연세의대 이용호(신촌세브란스병원 내분비내과) 교수의 강연과 함께 온라인으로 접속한 1400여명의 청중과 Q&A 세션이 이어졌다. 이용호 교수는 ‘Management of Inadequately Controlled Patients with Diabetes Mellitus’ 주제에 대해 강연에 나섰다. 이 교수는 “2형당뇨병 유병률은 증가하는데 조절률은 여전히 저조한 상황에서 강력하고 안정된 혈당조절 전략이 필요하다”며 식후혈당 및 혈당변동성 개선의 필요성을 역설했다. 혈당변동성 개선을 위한 혈당강하제로는 DPP-4억제제를, 동계열 내에서는 아나글립틴 1일 2회 요법을 추천하며 임상근거도 함께 소개했다.
혈당조절
이 교수는 당뇨병 치료에 있어 혈당조절을 통한 혈관합병증 위험감소의 중요성을 강조했다. 혈당관리의 핵심지표로 당화혈색소(A1C)를 지목한 가운데, A1C 1% 감소로 △당뇨병 관련 사망 21% △미세혈관합병증 위험 37% △심근경색증은 14%까지 줄일 수 있다고 설명했다. 하지만 A1C 목표치(6.5% 미만) 도달률은 현저히 낮은 성적(28.3%)을 보이고 있다며 우리나라의 당뇨병 관리의 문제점을 지적했다.
식후혈당
이 교수는 혈당조절에 영향을 미치는 인자로 A1C·공복혈당·식후혈당을 꼽으며, 식후혈당 조절의 중요성에 논의를 집중했다. 설명에 따르면, 저녁식후 고혈당이 취침 및 기상전까지의 고혈당에 직접적인 원인으로 작용하기 때문에, 이를 잘 조절하지 못하면 공복혈당으로까지 파장이 미치는 악순환이 거듭된다.
식후혈당이 A1C의 변화와도 깊은 연관성을 나타낸다는 부연도 이어졌다. 저혈당 위험 없이 식후혈당 조절에 우수한 효과를 보이는 혈당강하제 계열로는 DPP-4억제제를 언급했다.
혈당변동성
이 교수는 또한 식후혈당의 변화와 밀접한 연관을 맺고 있는 혈당변동성이 혈관합병증 위험을 줄일 수 있는 인자라고 지목했다. 그는 혈당변동성이 산화스트레스, 내피기능장애, 염증반응을 유도하고 혈당 변동폭이 클수록 저혈당 위험도 증가한다며, 이를 개선하는데 적정혈당범위유지시간(TIR)이 중요한 지표로 작용한다고 부연했다. 실제 TIR이 높아질수록 망막병증이나 미세알부민뇨 발생률이 감소하는 경향을 보인다는 보고도 있다. 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인에서는 일반적으로 TIR을 70~180mg/dL로 설정해 70% 이상 유지하도록 권고하고 있다.
아나글립틴 임상근거
이 교수는 저혈당 위험 없이 식후혈당, 더 나아가서는 혈당변동성 개선에 효과를 보이는 약제로 DPP-4억제제 아나글립틴 1일 2회 요법을 추천하며 임상근거를 소개했다.
대표사례인 ACACIA 연구에서는 아나글립틴 1일 2회 투여군과 시타글립틴 1일 1회 투약군으로 무작위 분류해 CGM(연속혈당측정)으로 평가한 MAGE(평균혈당변동폭)와 TIR을 비교한 결과, 아나글립틴의 우수한 혜택이 확인됐다.
12주 시점에서 아나글립틴군의 MAGE는 베이스라인 대비 30.4mg/dL, 시타글립틴군은 9.5mg/dL 감소해 아나글립틴군 1일 2회 요법의 우수한 혜택이 확인됐다(P＜0.05). 저녁 식후 TIR의 변화는 아나글립틴군이 치료 전 40.1%에서 치료 후 33.0%가 늘어나 73.2%에 도달했고, 시타글립틴군은 치료 전 47.7%에서 치료 후 14.6% 증가해 62.4%에 그쳤다(P＜0.05).
한편 SSUG 연구에서는 DPP-4억제제 단독 또는 병용요법으로 혈당조절이 불충분한 2형당뇨병 환자에서 아나글립틴으로 교체투여해 12주간 치료한 결과, A1C는 0.4%(P＜0.05) 낮아졌다. 이 교수는 REASON 연구도 소개했는데, 시타글립틴 1일 1회 대비 아나글립틴 1일 2회 전략이 12주차부터 LDL콜레스테롤 감소효과를 보였고, 52주까지 효과가 이어졌다.
Q&A DPP-4억제제, 그것이 알고 싶다
Q. DPP-4억제제 1일 2회 투여요법이 식후혈당이나 혈당변동성 개선에 도움을 주는 기전은?
이용호 교수: DPP-4억제제는 식후에 분비되는 GLP-1의 농도를 높이면서 인슐린을 조절해 준다. 이러한 기전이 혈당변동성의 개선에 도움이 되는 것으로 보고돼 왔다. 최근에는 DPP-4억제제 중에서도 BID(1일 2회) 요법이 QD(1일 1회)와 비교해 혈당변동성 개선에 더 큰 도움을 준다는 것이 ACACIA 연구를 통해 처음으로 입증됐다. 결국은 아나글립틴 BID 요법을 통해 혈중농도를 높게 유지한 것이 식후혈당 개선에 부가적인 혜택을 준 것으로 여겨진다. 아무래도 우리나라 환자들이 저녁식사에 좀 더 많은 음식을 섭취하는 특성 때문에 아나글립틴 1일 2회 요법이 좀 더 효과적이지 않았을까 생각된다.
Q. 혈당강하제 3제병용 처방 시 DPP-4억제제와 SGLT-2억제제 조합에 대한 평가는?
이용호 교수: 보험급여의 문제로 인해 3제병용 시에 DPP-4억제제와 SGLT-2억제제의 조합을 적극 병용처방하지 못하는 경우가 많았다. DPP-4억제제와 SGLT-2억제제의 병용은 기전적으로 상호보완적이라고 볼 수 있다. 우선 DPP-4억제제는 저혈당 위험이 낮고 혈당변동성 개선에도 도움이 된다. SGLT-2억제제는 설폰요소제 대비 혈당변동성에 도움이 있지만 DPP-4억제제 만큼의 강력한 효과는 아직 보고된 바 없다. 또 SGLT-2억제제를 썼을때 글루카곤이 증가한다는 데이터가 있기 때문에 DPP-4억제제와의 병용을 통해 혈당변동성, 식후혈당, 글루카곤 등의 측면에서 상보효과를 기대할 수 있을 것으로 본다. 향후 보험문제의 해결과 함께 DPP-4억제제와 SGLT-2억제제의 병용처방이 활성화될 수 있을 것으로 기대해 본다.
장학철 교수: 보험문제만 해결된다면 DPP-4억제제와 SGLT-2억제제의 병용처방은 앞으로 더 각광을 받을 것으로 기대가 많이 되는 조합이다.
김두만 교수: SGLT-2억제제는 다른 계열과 비교해 공복혈당 조절효과가 강한 약제다. DPP-4억제제는 공복혈당과 더불어 식후혈당을 낮추는 효과가 강하기 때문에, 작용기전이나 혈당에 미치는 영향 등을 고려했을때 DPP-4억제제와 SGLT-2억제제의 병용은 새로운 조합으로서 임상적인 의미를 부여할 수 있지 않겠나 생각된다.