Pathophysiology of Sepsis, SIC & DIC

연자 정치량 교수(삼성서울병원 중환자의학과)

패혈증(sepsis)의 병태생리를 이해하는 것은 환자의 치료 방향을 계획하는데 중요하다. 패혈증은 장기 기능의 저하로 인해 감염이 동반한 상황을 의미하는데, 조직인자(tissue factor)의 작용으로 응고 활성화가 일어나고 이와 함께 항응고 작용을 하는 protein C의 활성도 감소로 인한 항응고 기전의 손상이 관여하고 있다.

혈전 생성으로 인해 조직의 관류저하가 초래되고, 혈압 저하, 적혈구 변형능 감소, 혈관 확장 등에 의해 악화되어 결국 장기부전으로 이어지게 된다(Angus DC. N Eng J Med. 2013).

SIC (sepsis induced coagulopathy)는 감염으로 인한 장기 기능 장애 및 응고장애로, thrombin이 내피 세포와 혈소판을 활성화시키는 핵심 매개체로 역할을 한다(Iba T, et al. Int J Hematol. 2021). SIC가 악화되면 파종혈관내응고(disseminated intravascular coagulation, DIC)로 진행하는데, DIC 발현에는 응고 활성화, 혈소판 응집, 내피세포 손상 등 여러 인자가 복합적으로 작용한다(Iba T, et al. J Clin Med. 2019).

조직인자 과발현으로 인한 응고 활성화는 폭발적이고 파종성(disseminated) thrombin 생성을 유발한다. 이는 antithrombin, protein C 등의 혈액 응고 억제제(natural coagulation inhibitors) 소비 및 과응고 상태를 초래한다. 결국 혈전 생성의 위험을 높이거나, 섬유소 용해 억제와 fibrin 형성으로 인해 다발성 장기부전 위험을 높일 수 있다. 또한, 혈소판 활성화를 증가시켜 혈소판, 응고인자, fibrinogen을 소비하고 섬유소 용해의 과한 활성화를 일으켜 출혈 위험성을 높일 수 있다(Papageorgiou C, et al. Hemostasis. 2018).

Diagnosis of SIC & DIC in ICU

연자 이진우 교수(서울대병원 호흡기내과)

DIC는 주로 ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) 점수 체계로 진단한다. Overt DIC와 SIC 점수 기준을 항목별로 살펴보면, 혈소판 수치에서 overt DIC는 50,000/μL를 기준으로, SIC는 좀 더 완화된 100,000/μL를 기준으로 점수가 1, 2점으로 나뉜다. 프로트롬빈 시간(prothrombin time)도 SIC 기준이 더 완화되어 있다.

FDP (fibrinogen degradation product)/D-dimer와 fibrinogen 기준은 overt DIC에만 포함되어 있고, 장기부전을 진단하는 SOFA(sequential organ failure assessment) 점수는 SIC에만 해당한다. 이 체계에 따라 총 점수 5점 이상일 경우 overt DIC에, 4점 이상일 경우 SIC에 속한다(Iba T, et al. Semin Thromb Hemost. 2020)<그림 1>.

또한 ISTH는 패혈증 환자에서 저혈소판증(thrombocytopenia)이 있는 경우, 두 단계로 진단할 것을 권장한다. 우선 SIC 여부를 진단 후, SIC일 경우 DIC 여부까지 진단한다(Iba T, et al. J Thromb Haemost. 2019).

이와 같은 ISTH의 overt DIC와 SIC를 구분한 점수 체계 및 두 단계로 나눈 진단 방법은 비가역적 상태인 overt DIC까지 진행되기 전에 조기에 진단해 치료 결과를 개선하기 위해서이다.

일본에서 DIC 환자로 추정되는 332명을 대상으로 시행한 시판 후 조사에서, ISTH 정의에 따라 기저치에서 overt DIC 환자 중 98.7%, 2일에서 4일 사이에 overt DIC가 발생한 환자 중 98.3%가 SIC로 진단 받았던 환자였다. 이 결과는 SIC 진단으로 DIC를 예측할 수 있음을 시사한다(Iba T et al. J Intensive Care Med. 2020). 

또한 캐나다에서 패혈증 환자 357명을 대상으로 한 연구에서는 중환자실 입실 당시에는 DIC가 아니었으나 재실 기간 중 ISTH DIC 기준에 속한 환자(pre-DIC)의 사망률이 입실 당시에 overt DIC였던 환자만큼 높았다는 결과를 나타내어, pre-DIC 환자를 가능한 조기에 진단하는 것이 중요하다는 점을 알 수 있었다.

이 연구에서 pre-DIC군, overt DIC군, 입실 기간 동안 DIC가 없었던 군을 비교한 결과, protein C와 antithrombin 수치에 유의한 차이가 있었다. 즉, 기존의 진단 기준에 antithrombin, protein C를 추가하는 것이 DIC의 진행을 더 잘 예측함을 밝혔다(Chornenki NLJ, et al. Thromb Haemost. 2020).

Management of SIC & DIC with Anticoagulant Therapy

연자 박성훈 교수(한림대성심병원 호흡기알레르기내과)

DIC 자체는 질병이 아니라 응고 활성화를 유발하는 질병에 의해 발생하는 이차적인 질환이라 할 수 있다. DIC를 일으키는 질병으로 중증의 감염병, 암, 외상, 산과적 합병증, 혈관기형, 중증의 면역학적 반응, 열사병 등이 있다(Levi M, et al. Blood. 2018).

패혈증 유발 DIC는 섬유소 용해가 억제된 유형으로, 항응고 경로를 회복시키는데 초점을 두어 지지요법(supportive therapy)을 시행한다. 저분자량 헤파린(low molecular weight heparin, LMWH), 미분획 헤파린(unfractionated heparin, UFH)으로 예방하며, antithrombin III (AT III) 활성도가 70% 이하일 때 antithrombin을 사용할 수 있다. 참고로, 2021년 일본 가이드라인에서는 AT III와 thrombomodulin이 사용 가능한 반면, heparin은 권장하지 않는다.

패혈증에서 항응고제의 안전성 및 유효성을 연구한 메타분석 결과에 따르면 모든 패혈증 환자군에서는 유용한 효과를 나타내지 않았지만, 패혈증 유발 DIC 환자를 대상으로 한 하위 분석에서는 항응고제가 사망률을 유의하게 감소시킨 것으로 나타나(risk ratio 0.72, 95% CI 0.62-0.85), 패혈증에 의해 유발된 DIC 환자에서 항응고제가 사망률 감소에 효과적이었다(Umemura Y, et al. J Thrombosis Haemostasis. 2016).

KyberSept 연구에서는 패혈증 환자에서 heparin의 병용 없이 antithrombin을 단독 투여한 경우 사망률과 출혈 위험이 감소한 반면, antithrombin과 heparin을 병용 투여한 경우 출혈 발생률이 오히려 높게 나타났다고 보고했다(Hoffmann JN, et al. Thromb Haemost. 2006).

Therapeutic Approaches and Clinical Use of Antithrombin III

연자 임성윤 교수(분당서울대병원 호흡기내과)

56세 여성 환자가 흑색변을 주소로 중환자실에 입원했다. 타기관에서 Child-A의 알코올성 간경화로 추적조사 중이었고 빈혈로 인해 실시한 위내시경에서 다발성 십이지장궤양 및 위궤양이 발견돼 내시경적 지혈술을 시행했다.

입원 3일차 열과 호흡부전 증상으로 중환자실 입실했다. 입실 시(입원 3일차) 시행한 검사에서 담낭염으로 인한 패혈증 쇼크로 진단되어, piperacillin/tazobactam 투여와 경피경간담낭배액술(percutaneous transhepatic gallbladder drainage, PTGBD)을 시행했다. 혈액 수치는 헤모글로빈 10.9 g/dL, 혈소판 90,000 μL, D-dimer 8.23 μL/mL였고, INR은 이미 1.5로 증가된 상태였다. 입원 5일차 헤모글로빈, 혈소판, INR, D-dimer 수치가 모두 악화됐으며, AT III 수치는 38%를 나타냈다.

중환자실 입실 당시 SIC 점수는 6점(ISTH 4점)으로, overt DIC로 진행할 가능성이 충분한 상태였고, 실제로 입원 5일차 overt DIC로 진행하여 antithrombin 투여를 시작했다. 투여 후 이중혈구감소(bicytopenia)가 호전되고 악화됐었던 혈액 수치도 안정화돼 일반 병실로 옮겼다. 병동에서 재활치료하며 입원 중, 다시 호흡부전 증상이 나타나 입원 35일차에 중환자실로 재입실했다.

이중혈구감소가 계속 악화됐고 INR은 2 이상으로 증가했으며 D-dimer도 20 μL/mL를 초과했다. AT III 수치도 54%를 보여 antithrombin 투여를 다시 시작했다. Antithrombin 투여 후 이중혈구감소가 호전되고, INR, D-dimer 수치가 안정화됐다<그림 2>. 

이 환자는 입원 기간 동안 패혈증이 2차례 발생했고, 그때마다 antithrombin 투여로 호전을 보인 사례였다.

요약하자면, DIC가 진행되어 INR 수치가 4~5일 때 antithrombin을 투여할 경우 효과를 보기 어렵고, SIC 단계에서 지속적으로 경계하다 overt DIC로 넘어갈 때 antithrombin을 사용하는 것이 효과적이다. Antithrombin이 효과가 있을 경우 DIC로 인한 장기 부전이 호전되는 것을 관찰할 수 있다. 

Discussion

박성훈 교수 : 위의 증례에서 흑색변 환자로 출혈이 있음에도 불구하고 antithrombin을 사용하신 것이 인상 깊습니다. 

임성윤 교수: 이 환자는 궤양을 동반하고 있어서 antithrombin을 사용했습니다. Antithrombin은 출혈 위험성이 높기 때문에 처음에는 6시간마다 투여하다가 출혈이 없다고 판단되면 4시간마다 투여합니다. 총 5일 투여할 수 있지만 출혈 환자의 경우 3일까지만 투여하고 호전되면 더 이상 투여하지 않습니다.

정치량 교수: Antithrombin의 급여 기준은 어떻게 됩니까?

임성윤 교수: AT III 수치가 70% 이하이면서 DIC 임상 증상이 있을 때부터 3일간 투여 가능합니다. 3일째에 검사한 결과에서 여전히 AT III 수치가 70% 이하이고 DIC 임상 증상이 있다면 2일을 추가로 투여해서 총 5일까지 투여할 수 있습니다. 

이진우 교수: 3일이면 하루에 4시간마다 6회 투여합니까?

임성윤 교수: 네. 24시간 기준으로 초기 용량은 2,000 단위까지, 유지 용량으로는 3,000 단위까지 투여 가능합니다.