열공성 허혈성 뇌졸중 치료전략 모색

LACI-2 연구에서는 우선 열공성 허혈성 뇌졸중에 대한 치료전략이 필요하다는 점을 강조했다. 열공성 허혈성 뇌졸중은 전체 허혈성 뇌졸중의 25%를 차지하고, 특히 인지기능장애 발생률은 50~60%에 달하는 것으로 알려져 있다.

연구에서는 열공성 허혈성 뇌졸중에 대한 효과적인 치료전략이 없다는 점을 배경으로 제시했다. 이전 SPS3 연구에서는 고강도 혈압 강하전략이 열공성 뇌졸중 환자에서 추가적인 위험 감소 효과를 보이지 못했고, 이중항혈소판요법(DAPT)은 단일항혈소판요법(SAPT) 대비 안전성에 문제가 있는 것으로 나타났다.

내피기능 안정화에 초점

연구에서는 열공성 허혈성 뇌졸중에 대한 치료전략으로 실로스타졸과 이소소르비드 모노니트레이트(ISMN)를 제시했다. 열공성 허혈성 뇌졸중의 손상된 혈관 내피는 조직 손상, 혈관확장 장애, 혈관벽 경직 등의 문제를 야기할 수 있기 때문에 내피를 안정화시키는 약물이 손상을 줄일 수 있다고 본 것이다.

실로스타졸은 PDE3억제제로 PGI2-cAMP 패스웨이를 통해 혈관확장기능을 유지하고, 내피 기능을 안정화시킨다. 아시아 지역에서는 뇌졸중 예방 목적으로 널리 사용되고 있다. 20개의 무작위 대조군에서 1만 505명을 대상으로 한 메타분석에서는 실로스타졸이 뇌졸중 재발 위험을 감소시켰고, 출혈 위험도 낮춘 것으로 보고됐다. 또 열공성 뇌졸중 위험을 줄일 수 있고, 장기간 사용을 통해 혜택이 더 커질 수 있는 것으로 보고됐다.

ISMN은 cGMP를 자극하고, 내피 기능을 안정화시키는 약물로 허혈성 심질환에서 널리 사용된다. 또 급성 열공성 뇌졸중에서 단기간 사용은 안전한 것으로 나타났다.

실로스타졸·ISMN 단독·병용요법 2×2 디자인

LACI-2 연구는 전향적 2×2 팩토리얼 무작위 오픈라벨 맹검 디자인의 임상으로 실로스타졸과 ISMN의 임상적 종료점, 인지기능 종료점, 안전성을 평가했다. 연구에서는 30세 이상, 비독립성(independent, mRS＜3), 열공성 임상적 뇌졸중 증상, CT나 MRI의 뇌영상이 확인된 이들을 대상으로 했다. 영상의학 검사결과는 뇌증상 관련 열공성 병변이 있을 경우 혹은 영상의학적 확인이 되지 않으면서 다른 증상에 대한 대안 원인(두개내출혈, 피질 경색(cortical infarct) 등)이 없을 경우로 정의했다. 뇌졸중 발생부터 무작위 분류에 포함되기까지의 기간에는 제한을 두지 않았다.

연구에서는 환자들을 실로스타졸 100mg BID, ISMN 25mg BID의 단독요법군과 병용요법군, 비치료군으로 분류했다. 연구 효과 종료점은 뇌졸중 재발, 심근경색증, mRS, 사망, 인지기능장애에 대한 통합 발생이었고, 개별 종료점은 뇌졸중 재발, 심근경색증, mRS, 사망, 인지기능장애, 삶의 질로 설정했다. 안전성 종료점은 사망, 출혈, 낙상, 혈압, MRI로 확인한 새로운 병변이었다. 분석은 Intention-to-treat로 진행했고, 연령, 성별, 뇌졸중 발생 후 시간, NIHSS, mRS, MoCA, 교육수준, 수축기혈압, 흡연 여부는 보정했다. 

연구결과

전체 400명을 모집했고 363명(90.8%)이 연구를 완료했고, 1년 시점까지 치료를 유지한 환자는 358명이었다. 베이스라인에서 환자의 연령은 평균 64.0세, 여성 비율은 30.9%, mRS ＞1 인 비율은 23.4%, 현재 흡연하고 있는 비율은 18.5%, 수축기혈압은 143.0mmHg, NIHSS 점수는 0점, 인지 MOCA 점수는 26.0점이었다.

대상 환자들 중 88%가 영상의학 검사를 통해 경색이 확인된 비율은 88%였고, 경색 환자 중 97%가 열공성 병변이었다. 고혈압 동반율은 97%, 당뇨병 동반율은 20%, 경동맥 협착증은 2%, 심방세동 동반율은 1%, 중등도 중증 WMH는 30%였다. 항혈소판제 복용률은 97%, 항고혈압제 복용률은 76%, 임상시험에 포함된 약물에 금기사항을 가지고 있는 비율은 12%였다.

병용요법에서 통합 종료점 위험감소

우선 통합 종료점 분석에서 ISMN, 실로스타졸의 병용요법과 비치료군을 비교한 결과 뇌졸중/일과성뇌허혈발작(TIA), 심근경색증, 인지기능장애, 기능적 의존성(mRS＞2점), 사망에 대한 종합 발생 위험은 병용요법군에서 42% 낮았다(aHR 0.58, P=0.02).

ISMN과 실로스타졸 각각의 단독요법에서는 비치료군에 비해 각각 20%, 23% 감소시켰으나 통계적 유의성을 입증하지는 못했다(ISMN: aHR 0.80, 95% CI 0.59-1.09, P=0.16/ 실로스타졸: aHR, 0.77, 0.57-1.05, P=0.10).

한편 인지기능장애에 관련해서는 ISMN, 실로스타졸 단독요법은 통계적으로 유의한 경향성을 보이지 못했지만, ISMN + 실로스타졸 병용요법은 유의한 영향을 보였다.

개별종료점 분석결과

추가적으로 12개월 시점 뇌졸중 재발 위험은 병용요법군에서 비치료군 대비 79% 낮았고(aOR 0.21, P=0.11), ISMN군에서는 77%(aOR 0.23, P=0.014) 낮았다.

12개월 시점 mRS는 ISMN 치료군(aOR 0.67, P=0.06), 실로스타졸 치료군(aOR 0.85, P=0.44), ISMN + 실로스타졸 병용군(aOR 0.51, P=0.028) 모두 개선됐다(ordinal shift).

12개월 시점 인지기능도 ISMN군(aOR 0.55, P=0.008), 실로스타졸군(aOR 0.89, P=0.61), ISMN + 실로스타졸 병용군(aOR 0.44, P=0.015)에서 비치료군 대비 개선됐다(ordinal shift).

이에 LACI-2 연구에서는 ISMN, 실로스타졸 단독요법, ISMN + 실로스타졸 병용요법을 통한 내피기능 개선은 뇌졸중 재발, 의존성 위험을 감소시켰고, 혈관성 인지기능 장애에 관련된 아웃컴도 개선시켰다고 정리했다. 이와 함께 두 약물 모두 널리 사용되고 있고 비용적인 측면에서 부담이 적다는 점도 강점으로 꼽았다. 

CSPS.com 하위분석

한편 실로스타졸은 CSPS.com 연구 하위분석(Stroke. 2023)을 통해 열공성 뇌졸중 환자의 2차 예방 효과를 보고한 바 있다. 이 하위 분석에서는 CSPS.com 연구 참가자 중 열공성 뇌졸중 환자를 대상으로 실로스타졸을 포함한 DAPT와 아스피린 또는 클로피도그렐의 SAPT를 비교한 결과 실로스타졸 포함 DAPT가 허혈성 뇌졸중 위험을 59% 유의하게 감소시켰고, 중증 또는 치명적인 출혈 위험은 증가시키지 않는 것으로 나타났다.