최근 ‘남성형 탈모증의 새로운 치료 옵션, 스프레이형 Finasteride’를 주제로 자문회의가 개최됐다. 김문범 교수(부산의대)가 좌장을 맡았고, 허창훈 교수(서울의대), 유박린 교수(경희의대)의 심도 있는 강연이 진행됐다. 본지에서는 이날의 강연 및 토의 내용을 요약·정리했다.

국소용 Finasteride의 전임상 연구결과 및 사용 방법

 연자 허창훈 서울의대 교수(분당서울대병원 피부과)

국소에 작용하는 Finasteride 스프레이
탈모 치료에는 남성호르몬억제제인 경구용 finasteride 및 dutasteride, 두피혈관확장제인 국소용 minoxidil 등이 있다. 그러나 여전히 추가적인 치료 옵션에 대한 시장의 요구가 높은 상황에서 효과가 입증된 finasteride를 사용하여 두피에 직접 분사하는 새로운 스프레이형 finasteride 제품이 개발되어 국내를 비롯하여 이탈리아, 독일, 룩셈브루크 등 5개국에서 품목허가를 받았다. 

국소용 Finasteride 스프레이의 전임상 연구 피부 침투력 평가를 통한 첨가제 배합비율 결정
스프레이형 finasteride는 키토산을 함유하는 친수성 hydroxypropyl chitosan (HPCH) 제제를 사용하여 finasteride 주변에 막을 형성해 피부 침투력을 향상시켰다. Finasteride를 유효성분으로 하여 HPCH 제제를 사용한 친수성 제형과 HPCH를 함유하지 않은 친유성 제형 간의 모낭 침투력을 비교했다.

연구 결과, 친수성 제형이 친유성 제형에 비해 모낭 침투력이 비슷하거나 우월했고, 친수성 제형 중 모낭을 천천히 투과하면서 충분한 효과를 발휘하는 최적의 배합비율을 결정했다. 피부 깊이에 따른 finasteride 농도를 측정한 결과에서도 선택한 배합비율의 친수성 제형은 피부 깊이 455 ㎛까지 도달하여 다른 제형보다 가장 깊이 도달했다. 

테이프 박리시험법(Tape Stripping)에 의한 피부 침투력 평가
피부 각질층으로부터 표피, 모낭에 이르기까지 finasteride가 분포하는 농도 확인을 위해 테이프 박리시험법을 시행했다. 연구 결과, HPCH 제제를 사용한 친수성 제형이 HPCH를 사용하지 않은 친유성 제형에 비해 표피에서 finasteride 농도가 더 높았다.

일반적으로 피부는 친유성 구조이므로 오일 성분인 경우 침투력이 더 우수하지만, HPCH 제제를 사용한 제형은 친수성 구조임에도 키토산으로 막을 형성하여 친유성 제형보다 피부 침투력을 높였다. 또한 생체흡수율 평가에서도 HPCH 제제를 사용한 친수성 제형이 친유성 제형에 비해 1.65배 높게 나타나 우수한 흡수율을 확인했다.

약제 분사 후 표면 잔류량 평가
인간 피부와 가장 유사한 돼지 피부를 사용하여 돼지 등에 국소용 finasteride를 분사 후 표면을 문질러 시간에 따른 finasteride 잔류량을 측정했다. 분사 직후에는 finasteride가 33 ㎍ 검출되었으나, 5분 후에는 1/10 수준인 2.7 ㎍이었다.

또한 동일한 방법으로 스테인리스 스틸에 국소용 finasteride를 분사 후 측정한 결과에서도 5분 후 finasteride가 1/10 수준으로 감소했고, 30분 후에는 전혀 검출되지 않았다. 이러한 결과들을 토대로 국소용 finasteride를 분사하면 빠른 속도로 피부에 침투되어 표면에서는 빠르게 사라져 다른 부위로 확산되거나 다른 사람에게 영향을 미칠 가능성은 낮은 것으로 보인다.

Finasteride 스프레이 사용 방법
Finasteride 스프레이는 탈모 부위에 1일 1회 도포하고, 1회에 1-4번(50-200 μL에 해당) 분사할 수 있다. 1병으로 최대 180회 분사할 수 있고, 치료 효과를 위해 3-6개월 투여하고 효과 유지를 위해 지속적인 투여를 권장한다. 공기 중으로 분사되지 않도록 스프레이 콘을 두피에 맞닿은 상태로 분사한다. 분사 후 물에 닿지 않도록 주의하고, 최소 6시간 동안 씻어내지 않는다. 

분사되는 면적은 스프레이 콘이 닿는 정도이고, 부위가 넓은 경우 중첩되지 않도록 스프레이 콘을 이동하여 분사한다. 경구용 finasteride의 경우 투여 후 환자의 정액에서 0.001% 미만으로 검출되었으나, finasteride 스프레이는 경구용 finasteride에 비해 평균 최고 혈중농도가 1/100 미만이므로 정액에서 검출될 가능성이 희박하다. 

Finasteride 스프레이 3상 임상연구 결과 및 국내 환자에서의 적용

연자 유박린 경희의대 교수(강동경희대병원 피부과)

Finasteride 스프레이 3상 임상연구 
남성형 탈모증이 있는 성인 남성 458명을 대상으로 2016년 8월부터 2018년 3월까지 5개국 45개 지역에서 실시한 무작위 이중맹검 3상 임상연구로 finasteride 스프레이를 경구용 finasteride 및 위약과 비교하여 유효성 및 안전성을 평가했다(Piraccini, B. M., et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022).  

18-40세, 경증-중등증의 정수리 탈모(vertex hair loss IIIv, IV, V)가 있는 환자를 대상으로 24주간 최종 323명이 임상시험을 완료했고, 이 중 finasteride 스프레이군이 105명, 경구용 finasteride군이 48명, 위약군이 97명이었다. 대상 환자들은 모두 정수리 부위에 오전 1회(1-4번) 도포했고, 표적 부위 1 cm2에 1번 분사 후, 나머지 탈모 부위에도 분사했다. 최소 6시간 이상 방치 후 샴푸했다. 

1차 평가변수는 24주 후 표적 부위 전체 모발 수(target area hair count, TAHC) 변화량이었고, 2차 평가변수는 12주 후 전체 모발 수 변화량, 12주 및 24주 후 표적 부위 모발 굵기의 변화량, 12주 및 24주 후 시험군과 대조군의 모발 성장/탈락 변화량이었다.

Finasteride 스프레이의 효과
연구결과 12주, 24주 후 표적부위 모발 수 증가에 있어서 finasteride 스프레이군은 경구용 finasteride군과 유사한 수준이었고(20.2 vs 21.1), 위약군(6.7) 대비 현저히 우수했다(p<0.001)<그림 1>.

또한 모발의 성장/탈락 변화량에 대한 연구자의 평가에서 finasteride 스프레이군은 위약군보다 유의하게 우수했고, 경구용 finasteride군과 유사한 것으로 평가되었다. 동일한 지표에 대한 개원가 피부과 전문의 평가에서도 경구용 finasteride군과 유사한 수준이었다. 

Finasteride 스프레이의 안전성
Finasteride 스프레이군의 이상반응 발생률은 위약군과 유사한 수준이었고 경구용 finasteride군에 비해 낮았다. 특히 이상반응으로 인해 중단하는 비율이 경구용 finasteride군에 비해 finasteride 스프레이군에서 훨씬 적었다.

Finasteride 스프레이는 국소용 제제이므로 가려움증이나 홍반은 경구용 finasteride에 비해 조금 더 많이 발생했지만 2% 정도로 낮았고, 피부 자극감도 1% 미만으로 우려할 수준은 아니었다. 실험실 검사 항목에서도 세 군 모두 이상이 없는 것으로 나타났다. 

성기능 관련 이상반응에 있어서 치료와 관련된 발기부전, 성욕 감소 등은 finasteride 스프레이군(2.8%)이 경구용 finasteride군(4.8%)에 비해 낮았다. 그러나 위약군에서도 3.3%로 나타나 성기능 장애는 심리적인 면이 큰 것으로 추정된다. 12주, 24주 후 실시한 성기능 관련 설문조사에 따르면, 세 군간 유의한 차이는 없었다. 

혈중 finasteride 농도를 평가한 결과, 12주 후 finasteride 스프레이군에서는 36.5 pg/㎖, 경구용 finasteride군에서는 7,166 pg/㎖, 24주 후 finasteride 스프레이군에서는 48.0 pg/㎖, 경구용 finasteride군에서는 5,029 pg/㎖였다. 두 군 모두 혈중 finasteride가 검출되었지만, 스프레이 제제가 경구용 제제에 비해 finasteride 혈중농도가 1/100 미만으로 매우 낮았다.

혈중 dihydrotestosterone 농도에 있어서도 24주 후 위약군은 변화가 없었지만 finasteride 스프레이군에서는 34.52% 감소했고, 경구용 finasteride군에서는 55.63% 감소했다. 그러나 혈중 finasteride 농도 검출이나 DHT 농도 감소는 finasteride 스프레이의 안전성에 크게 영향을 미치지 않는 수준이었다.

또한, finasteride 스프레이는 혈중 테스토스테론 농도에도 영향을 미치지 않아 양호한 안전성 프로파일을 확인했다.  종합해 보면, finasteride 스프레이는 경구용 finasteride 대비 이상반응이 적으면서, 모발 개수 증가 효과는 경구용 finasteride와 유사했다.

국내 남성형 탈모증 환자에서의 적용
현재 남성형 탈모 치료제는 경구용으로는 finasteride, dutasteride가 있고, 국소용으로는 minoxidil이 있다. Alfatradiol은 주로 여성에서 사용되지만 남성에서도 사용이 가능하다. 남성형 탈모 치료에 관한 국내 및 국제 가이드라인에 따르면, 경증-중등증에서는 경구용 finasteride 또는 dutasteride 투여와 국소용 minoxidil 도포를 권고하고 있다. 중증으로 탈모가 많이 진행된 경우에는 모발이식을 고려할 수 있지만 약물 치료도 함께 지속해야 한다. 

새롭게 출시될 finasteride 스프레이를 국내 남성형 탈모 환자에 적용하는 경우, 일차 선택 약제로 기존의 경구용 finasteride를 대체하여  경증의 젊은 남성에서는 finasteride 스프레이 단독 또는 국소용 minoxidil과 병용치료를 고려할 수 있다. 경증-중등증 또는 임신을 계획하거나 임신에 대한 영향이 염려되는 환자, 중등증 이상이지만 성기능 이상반응이 있거나 경구제 복용을 거부하는 환자에서 finasteride 스프레이 단독 또는 국소 minoxidil과 병용치료를 고려할 수 있다.

경증-중등증 또는 임신을 계획하거나 임신에 대한 영향이 염려되는 환자, 중등증 이상이지만 성기능 이상반응이 있거나 경구제 복용을 거부하는 환자에서 finasteride 스프레이 단독 또는 국소 minoxidil과 병용치료를 고려할 수 있다.
 

Discussion

권오상 교수 : 경구용 finasteride는 혈중 DHT 농도를 50% 정도 감소시키고, finasteride 스프레이는 30% 정도 감소시키는 것으로 나타났습니다. 생각보다 적지 않은 양이 전신으로 흡수된다고 생각됩니다.

유박린 교수: 혈중에서 검출되었기에 전신적인 흡수 가능성을 배제할 수는 없습니다. 그러나, 농도는 낮았습니다. 또한, 경구용 finasteride보다 finasteride 스프레이는 생체흡수율이 100배 이상 낮습니다. 따라서, finasteride 스프레이로 치료 중인 남성의 정액을 통해 여성에게 옮겨질 가능성이 낮습니다.
 
이양원 교수: Finasteride 스프레이는 친수성의 HPCH 레진을 사용합니다. 피부가 지질이중층(lipid bilayer)으로 되어 있기 때문에 이를 통과하기 위해서는 liposome 형태, 친유성의 레진이 좋다고 생각하지만, 기술적인 문제점을 극복한 친수성 제품이 더 효과적일 수 있습니다. HPCH 레진은 친수성으로 지질이중층을 통과할 수 있는 작은 입자이기 때문에 더욱 효과적입니다. 따라서 모낭까지 약제가 잘 침투됩니다.

또한 친수성 레진을 사용하면 끈적이지 않고 잘 건조됩니다. 따라서 finasteride 스프레이는 잘 건조되어 끈적거리는 불편함이 없습니다. 다만, 습기가 있는 상황에서 유효성이 떨어지는 것은 친수성 레진을 사용했으므로 물과 만나서 희석되기 때문입니다. 

김상석 교수: 입자가 바람에 날려서 주변에 영향을 주지는 않습니까? 

허창훈 교수: 공기에 날리지 않도록 에어로졸이 아닌 폼 형태로 출시되었습니다. 30분이 지나면 다른 사람과 접촉해도 되는 것으로 알려져 있습니다. 자료에 따르면 분사 후 5분 이내에 용액의 91-93%가 피부로 흡수됩니다. 따라서 다른 사람에게 finasteride가 옮겨질 가능성은 매우 낮습니다. 점도제 역할을 하는 HPCH로 인해 제품이 흘러내리거나 확산되는 것이 방지된다고 알려져 있습니다. 

이양원 교수: 기존 국소용 제제에 비해서 발림감이 확실히 좋고, 약제의 무게도 가볍습니다. Finasteride 스프레이는 피부 침투력이 우수하고, 끈적임이나 가루 비산도 보고되지 않았습니다. 

유박린 교수: 3상 임상에서 확인한 표적부위 모발 수 이외에도 실제 진료 현장에서 추적 관찰한 전체적인 모발 사진을 추가적으로 확보한다면 임상적 유용성을 납득시키는데 도움이 될 것 같습니다. 

김문범 교수: 경구용 finasteride 약제와 직접비교(head-to-head)한 연구에서 finasteride 스프레이는 효과가 비슷하면서 부작용의 우려 없이 사용할 수 있다는 이점을 확인할 수 있었습니다. 대부분 경구용 또는 액제로 구성된 탈모치료제 시장에 스프레이형 finasteride의 도입으로 치료 선택지를 한결 넓힐 수 있을 것으로 기대됩니다.