최근 ‘천식 조절에서 흡입제 사용의 최신 전략’을 주제로 좌담회가 개최됐다. 이재천 교수(제주의대)와 김태범 교수(울산의대)가 좌장을 맡은 가운데 박찬선 교수(인제의대), 김수정 교수(경북의대), 권혁수 교수(울산의대), 윤선영 교수(충남의대)의 강연 후 질의응답이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약·정리했다. |
유전성혈관부종의 진단
연자 박찬선 인제의대 교수 (해운대백병원 알레르기내과)
유전성혈관부종(hereditary angioedema, HAE)은 C1 에스테르분해효소 억제제(C1 esterase inhibitor, C1 INH)의 결핍으로 인해 bradykinin이 증가하여 혈관부종이 발생하는 질환이다. 반복적으로 피부 또는 점막 부종이 나타나며, 주로 안면, 후두 및 손발 부종, 복부 통증이 생긴다. HAE 발작은 유발하기 전 전조 증상이 나타나고, 2~3일간 증상이 지속되다가 서서히 사라진다.
만약, 치료적 개입이 이루어지면 대체로 1일 이내로 빠르게 증상이 호전되고, icatibant와 같은 응급약제를 사용할 수 있다. 발병 시기는 10대로 알려져 있으나 성인기 이후에 진단되는 경우도 많다.
우리나라에서는 2019년부터 C1 검사를 적극적으로 시작하면서 환자가 급격히 늘었으나, 아직 많은 환자가 진단을 받지 못하고 있는 상태다. 현재 C1 INH level이 급여가 가능하여, C4 level과 같이 HAE 진단에 이용한다. C1 INH function은 급여적용이 되지 않지만, HAE가 의심되는 경우 시행해 보는 것이 좋을 것이다.
이러한 level 및 function 측정, 환자 증상, 가족력에 따라 idiopathic, type 1 또는 type 2 HAE로 분류할 수 있다. 국내에서 진행된 연구에서 HAE로 진단된 환자 중 가족력은 50% 밖에 나타나지 않았으며, 진단을 받기까지 7~8년 정도가 소요되었다.
또한, 두드러기가 동반되지 않고 가족력이 나타나지 않는 환자도 있었다. 부종임에도 불구하고 항히스타민제, 스테로이드에 반응하는 것처럼 보이기도 했다. 검사의 신뢰도가 아직은 확립되지는 않았지만, 두드러기가 동반된 부종이라 하더라도 유전성혈관부종을 의심하여 검사해 볼 것을 제안한다.
조절되지 않는 천식 환자의 치료 요법
연자 김수정 경북의대 교수 (경북대병원 알레르기감염내과)
고용량 FORM/BDP 초미세입자 흡입제 Foster®200/6 HFA
Foster®200/6 hydrofluoroalkane (HFA)는 beclomethasone dipropionate (BDP) 200 µg과 formoterol fumarate (FORM) 6 µg의 복합흡입제다. 잘 조절되지 않는 중증 천식 환자를 대상으로 24주간 아침 최대호기유량(peak expiratory flow, PEF)을 비교했을 때, Foster®200/6 HFA는 고용량 beclomethasone 단일제 대비 유의한 개선 효과를 나타냈으며, fluticasone+salmeterol 복합제와 비열등한 효과를 보였다.
고용량 흡입 스테로이드(inhaled corticosteroid, ICS) 단일제 또는 중간용량 ICS/지속성베타2작용제(long-acting β2-agonist, LABA) 복합제 사용에도 효과가 없는 환자에서 Foster®200/6 HFA는 PEF 및 FEV1의 유의한 개선 효과를 나타냈다.
또한 소기도(small airway) 표현형 천식 환자에서 최대중간호기량(forced expiratory flow between 25% and 75% of functional vital capacity, FEF25-75%)과 노력성폐활량(forced vital capacity, FVC)을 개선시켰다(Carpagnano GE et al. Pulm Pharmacol Ther. 2020).
Foster®는 초미세입자의 용액제형으로 이루어져 있으며, 초미세입자의 경우 폐 침착률이 60%에 달한다고 알려졌다(Carr TF et al. World Allergy Organ J. 2017)<그림 1>.
2022 GINA (Global Initiative for Asthma)에 따르면 1단계의 경증 환자부터 5단계의 중증 천식 환자까지 ICS/formoterol을 조절제, 완화제로서 사용할 수 있으며, Foster®는 이에 해당하는 beclomethasone과 formoterol로 구성되어 있다.
고용량 ICS/LABA vs. ICS/LABA/LAMA (3제 복합제)세계천식기구(Global Initiative for Asthma, GINA) 지침에서 2016년 tiotropium 흡입제가 4, 5단계 환자에게 처음 도입됐고, 2021년에는 전체 지속성항콜린제(long-acting muscarinic antagonist, LAMA)로 변경됐다.
현재, ICS/LABA를 투여했음에도 지속적으로 천식 조절이 잘 되지 않는다면, 6세 이상에서는 LAMA 흡입제를 따로 사용하고, 18세 이상에서는 3제 복합제(ICS/LABA/LAMA)를 사용하도록 권고하고 있다.
최근 발표된 네트워크메타 분석 결과에 따르면, 중간용량 ICS/LABA에서 ICS만을 증가시킨 고용량 ICS/LABA군과 LAMA를 추가한 ICS/LABA/LAMA 군을 비교하였을 때, 고용량 ICS/LABA군에서 중등증에서 중증의 천식 악화 위험을 줄여주는 경향성을 보여주었다(Rogliani P et al. Eur Respir J. 2021).
환자 표현형에 따른 전략
조절되지 않는 천식 환자를 대상으로 진행한 예측인자 연구에서는 기준시점의 호산구 수치 또는 호기산화질소농도(fractional exhaled nitric oxide, FeNO) 수치가 높은 환자의 경우 LAMA를 추가하는 것보다 ICS를 증량하는 것이 폐기능 개선과 천식 악화 개선에 더 효과적이었다.
LAMA 추가 투여는 전반적인 환자군에서 폐기능을 호전시켰으나, FeNO 수치가 높은 환자의 천식 악화 감소에 유의한 효과를 나타내지 못했다(Lee LA et al. Lancet Respr Med. 2021). 또 다른 연구에서는 고용량 ICS/LABA를 사용하는 중증 천식 환자에게 LAMA를 추가하였을 때 폐기능 개선을 보여주었지만, 혈액 호산구 수치가 0.6*109/L 이상인 경우에서는 통계적 유의성은 없었다.
또한, 중간용량 ICS/LABA를 사용하고도 조절이 되지 않는 천식환자에서 LAMA를 추가하였을 때도 전반적인 폐기능 향상의 효과가 있었다. 하지만 중증 천식 악화 측면에서는 serum total IgE(>430 µg/L)가 높을수록 LAMA의 효과는 감소하는 추세를 나타내었다(Casale TB et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018).
결국, 4, 5단계 환자에서 증상 조절이 어려운 경우, 중간용량 ICS/LABA에서 ICS를 증량할지, 또는 LAMA를 추가할지 고민할 수 있다. 앞서 소개한 연구 결과를 참고로 한다면, 천식 악화 예방 측면에서는 고용량 ICS/LABA가 더 효과적일 수 있다. 또한, Type 2 inflammation 해당되는 호산구 또는 IgE 수치가 상승한 환자에서도 LAMA 추가보다는 ICS 용량을 증량하는 것이 더 좋은 선택일 것이다.
반면에 폐기능 개선을 목표로 한다면 중간용량 ICS/LABA에서 LAMA를 추가한 치료가 나을 수 있다.
흡입기 사용 습관 향상을 위한 전략
연자 권혁수 울산의대 교수 (서울아산병원 알레르기내과)
건조분말흡입기(Foster®NEXThaler)는 환자의 호흡에 의해 약물이 분사되므로 쉽게 사용할 수 있는 장점이 있다. 흡입 시 ‘딸각’하는 소리로 약이 흡입된 것을 알 수 있고, 약제의 입자가 아주 미세하기 때문에 소기도까지 잘 도달한다.
모든 용량을 흡입해야 사용횟수가 1회씩 감소하는 방식이다. 하지만 진료실에서 환자에게 흡입기 사용법을 충분히 교육하더라도 여전히 환자가 사용의 중요성을 간과하고 꾸준히 사용하지 않는다면 치료 약물의 효과를 충분히 얻기 힘들다.
흡입기 사용의 복약 순응도를 높이기 위해서는 습관들이기가 중요하다. 복약 습관을 만들기 위한 과정은 신호(분명하게 만들기), 열망(매력적으로 만들기), 반응(쉽게 만들기), 보상(만족스럽게 만들기)으로 요약할 수 있다.
첫째, 매일 반복하는 일상 활동 중 눈에 띄기 쉬운 곳에 흡입기를 두도록 한다. 둘째, 흡입기의 장점을 충분히 설명하여 사용의 필요성에 매력을 느끼게 한다. 스테로이드에 대한 부정적인 오해를 없애고 기관지의 노화 방지, 숙면 증가, 감기 감소, 운동 증가 등을 설명한다. 셋째, 사용하기 쉬워야 한다. 각 환자에게 사용 가능한 적절한 흡입제를 처방하고, 사용법에 대한 교육을 제공한다. 넷째, 환자 스스로 숙면, 운동, 기침의 변화를 체험하게 하고, 검사를 통해 폐기능의 변화를 직접 확인시켜 만족하도록 한다.
결론적으로, 흡입기의 복약 순응도는 습관 들이기가 핵심이며, 이와 함께 교육을 통해 올바른 정보를 전달하는 것이 치료 효과를 높이는데 도움을 줄 것이다.
약제 흡입과 흡입기에 대한 과학적 접근
연자 윤선영 충남의대 교수 (세종충남대병원 호흡기알레르기내과)
천식 치료에서 최적의 전략은 효율성 높은 흡입제 개발과 흡입기의 효과적인 사용을 통해 안정적으로 질병을 조절하는 것이다. 흡입기 교육을 받은 환자가 그렇지 않은 환자에 비해 의료 비용의 절감 효과와 급성 악화로 인한 내원율 감소를 보였다.
흡입기는 여러 종류가 있으며 약제 형태에 따라 정량식흡입기(pressurized metered dose inhalers, pMDI), 건조분말흡입기(dry powder inhaler, DPI), 분무형흡입기(soft mist inhaler, SMI)로 나눌 수 있다. pMDI는 입자와 콜로이드가 분리된 제제로, 용액과 현탁제가 있다. 용액은 물리적 안정성이 우수하여 액상 안에 약 입자가 골고루 퍼져 있고 사용 전 흔들 필요가 없다. 하지만 화학적 안정성을 위해 투약 전까지 약국에서 냉장보관이 필요하다.
용액 pMDI의 대표적인 약제로는 Foster® HFA가 있다. 현탁제 pMDI는 분사하기 위해 약제를 누르면 바닥에 있는 입자가 먼저 분사된다. 따라서 사용 전 반드시 3~4회 정도 흔들고 사용해야 한다. 이 과정은 약효에 중요한 영향을 미치므로 환자에게 반드시 설명해야 한다.
DPI는 흡입력을 이용해 약제가 chamber를 통과하면서 기도로 흡입되기 때문에 들여 마시는 흡입력이 더 중요한 장치이다. 환자가 일정 저항을 견디고 제대로 흡입하면 약물 입자를 잘게 부수는 에너지, 즉 pressure drop은 (디바이스 저항 x 흡입속도)2 이 된다. 즉, 저항이 1인 흡입기에서 흡입속도가 1인 경우에 비해, 저항이 2인 흡입기에서 흡입속도가 2배로 증가하면 pressure drop은 16배로 증가한다.
결국, 저항이 높은 흡입기를 잘 사용하면 훨씬 효과가 높아진다. 흡입기마다 고유의 저항이 있는데, 저항이 큰 흡입기는 흡입력이 크면 상기도에 쌓이는 침착력이 커진다.
반면, 소기도에 대한 침착력은 흡입하는 힘과 상관없이 비교적 안정적으로 흡입된 약물이 도달한다. 저항이 낮은 흡입기는 소기도에 대한 침착력이 불안정하기 때문에 치료 용량 도달률이 보장되지 않는다.
약제를 잘 사용할 수 있는 환자라면 흡입 후 입안을 잘 헹구거나 양치를 통해 남은 약제를 제거하도록 교육을 한 후, 저항이 강한 흡입기를 사용하는 것이 더욱 효과적일 것이다. Foster®NEXThaler는 비교적 저항이 높은 흡입기이다(Demoly, P et al. Respir Med. 2014)<그림 2>.
소기도의 직경은 약 2~6 µm로 이보다 흡입되는 입자가 작아야 약물이 잘 들어가며, 입자 크기가 1.5~3 µm 이하일 때 소기도에 필요한 만큼 약물이 도달하여 FEV1을 개선시킬 수 있다. 입자의 크기가 너무 크면(6 µm 이상) 상기도에 침착되고, 작으면(1 µm 이하) 기도에서 약이 손실될 수 있다.
흡입기 조작과 사용에 따른 오류를 조사한 결과, 전반적으로 MDI보다 DPI의 사용 시 오류가 적어 사용자 측면에서 좀 더 다루기 편리하다. 하지만 흡입기 종류와 상관없이 환자들이 가장 흔하게 범하는 오류는 약물 흡입 후 숨을 참지 않는 것이다.
특히 흡입 후 숨을 오래 참을수록 약물이 폐 안으로 침착할 시간을 줄 수 있으므로 흡입 후 흡입기를 떼고 숨을 최소 5-10초간 참도록 강조해서 교육해야 한다.
Q&A
김태범 교수 : 흡입기 복약 습관 들이기를 위한 방법 중에서 효과적인 방법은 무엇이었습니까?
권혁수 교수: 개인적으로 천식 관리에 있어서 예방 차원을 강조하면서 흡입기를 가능한 자연스럽게 눈에 띌 수 있는 곳에 두고 사용할 것을 권장하고 있습니다. 예를 들어 사용하는 화장품 뚜껑 위나, 젊은 분들에게는 커피머신 위에 디바이스를 올려 놓도록 안내한 것이 효과가 좋았습니다. 흡입 디바이스가 천식 관리와 예방을 위해서 사용이 필요하다는 개념으로 접근하는 것이 좋다고 생각합니다.
이재천 교수: 현탁제 흡입기의 경우, 환자에게 잘 흔들어서 사용하도록 설명해야 합니다. 흔들지 않으면 과용량이 흡입되거나, 불충분한 용량이 흡입될 우려가 있습니다. 용액 흡입기는 흔들 필요가 없다고 했는데요, 환자에게 어떻게 설명하시나요?
윤선영 교수: Foster®는 사용 전 흔들지 않아도 됩니다. 하지만 환자는 용액, 현탁액 제형을 구분하기가 어려워 일단은 약제를 흔들도록 안내합니다. 이와 별개로 무엇보다 흡입 후 숨참기(breath hold)의 중요성을 강조합니다. 개원가에서 여러 디바이스를 사용했음에도 불구하고 효과가 충분치 않은 경우는 대부분 흡입기를 올바르게 사용하지 않았거나 흡입 후 숨참기를 못하는 경우에 발생합니다. 이에 대한 교정만 해줘도 환자의 상태가 상당히 호전됩니다.