2023년 1월 16일 Novel treatment on PwHA에 관한 내용으로 좌담회가 진행됐다. 본 좌담회에서는 HAVEN 7 임상시험에 대한 강의를 시작으로 ATHN7 임상시험에 대한 강의가 이어졌다. 유철우 교수(을지의대)가 좌장을 맡고, 한정우 교수(연세의대), 심예지 교수(계명의대)가 강의를 진행했다. 본지는 이날의 강연 내용을 요약 정리했다.

HAVEN 7 (interm analysis), Efficacy and Safety of Emicizumab in Infants PwHA

한정우 교수(신촌세브란스병원 소아혈액종양과)

혈우병은 혈액응고인자의 선천적 결함으로 인한 출혈성 질환으로, 혈액응고 제8인자(factor VIII, FVIII) 결핍인 혈우병 A형(Hemophilia A, HA)이 약 80%를 차지한다. 현재까지 응고인자 제제의 적용으로 치료에 많은 발전이 있었지만, 여전히 1세 미만의 영아 환자에서는 정맥 접근 문제나 중심정맥관(central venous access device, CVAD)의 감염 위험으로 인한 치료적 한계가 있다.

Emicizumab은 활성화된 혈액응고 9번 인자와 10번 인자에 결합해 체내에서의 8번 응고인자의 역할을 대신할 수 있도록 고안된 이중특이항체(bispecific antibody)이다. Emicizumab은 혈액응고 FVIII과 구조적 관련성이나 sequence homology가 없기 때문에 FVIII에 대한 항체를 만들지 않는다. FVIII 결핍으로 인해 발생하는 항체의 유무와 상관없이 모든 A형 혈우병 환자들에게 사용할 수 있고, 영아에서도 사용이 승인되어 있다.

Interim Analysis of HAVEN 7

중증 혈우병 A형 1세 이하 환자 54명을 대상으로 한 HAVEN 7 연구는 Emicizumab의 출혈 감소와 예방 효과를 확인했다. 이전 치료 경험이 없는 환자(previously untreated patient, PUP)는 24명, 5회 이하로 최소한의 치료를 받은 환자(minimally treated patient, MTP)는 30명이었고, 평균투여기간은 34.4주였다. Emicizumab 투여 전 출혈이 없었던 환자는 18명(33.3%)였고, 출혈 경험이 있는 환자는 36명(66.7%)였다.

Emicizumab을 피하주사로 처음 4주간 3 ㎎/㎏을 1주 간격으로 투여하고, 48주간 유지용량으로 3 ㎎/㎏을 2주 간격으로 투여한 후, 1주 1회 1.5 ㎎/㎏ 투여군, 4주 1회 6 ㎎/㎏ 투여군을 추가해 7년간 추적 관찰했다. 2022년 3월 31일 기준 데이터 컷오프(data cut-off) 자료로 중간분석(interim analysis)을 시행했다. 연구 시작 당시의 평균 연령은 5.1개월로 생후 9일부터 11개월까지였고 연령 중앙값은 4.5개월이었다. 주목할 점은 생후 3개월 미만의 환자가 전체 환자의 44.4% (24명)로 비교적 많은 부분을 차지했다.

Emicizumab 예방요법 시행 후 전체 54명 중 77.8%에서 치료를 필요로 하는 출혈(treated bleeds)이 발생하지 않았으며, 42.6%에서는 어떠한 출혈도 발생하지 않았다<그림 1>.

치료를 필요로 하는 출혈의 연간 출혈률(annual bleeding rate, ABR)은 0.4, 전체 출혈의 ABR은 1.9로 모든 출혈 평가변수에서 일관된 임상적 유효성을 나타냈다.

Emicizumab 3 ㎎/㎏을 반복 피하투여한 후, 3주째 평균 최저혈장농도는 63.2 μg/mL에 도달하여, 1년 가량 잘 유지되어 연령이 약동학에 영향을 미치지 않음을 확인했다.

92.6%의 환자에서 적어도 한 건 이상의 이상사례가 나타났지만, 이상사례로 인한 연구 중단이나 용량 변경 사례는 보고되지 않았으며, 새로 확인된 이상사례는 없었다. 약물이상반응은모두 주사부위 반응이었고, 중대한 이상사례는 나타나지 않았다. 또한, 아나필락시스, 혈전성 미세혈관병증(thrombotic microangiopathy, TMA) 등의 특별관심 이상사례(adverse events of special interest)는 발생하지 않았고, 뇌내출혈(intracranial hemorrhage, ICH) 및 Emicizumab에 대한 항약물항체(anti-drug antibody, ADA)도 보고되지 않았다.

결론

Emicizumab은 효과적인 최저혈장농도를 유지했고, 치료를 필요로 하는 자연출혈(treated spontaneous bleeds)이 발생하지 않았으며 낮은 ABR 수치를 보였다. 요컨대, HAVEN 7 연구의 중간분석 결과를 통해 Emicizumab은 중증 A형 혈우병 영아 환자에서 양호한 내약성을 가진 효과적인 예방요법임을 확인했다.

ATHN7 – safety and efficacy of Emicizumab in PwHA

심예지 교수(계명대동산병원 소아청소년과)

ATHN 7 연구는 혈우병 A형 치료제 Emicizumab의 안전성 및 유효성을 평가하기 위해 약 4년 동안 추적관찰한 자연 경과(natural history) 코호트 연구이다. 0~79세 환자 253명을 대상으로 했으며, FVIII 항체를 보유하지 않은 환자는 74.3%, FVIII 항체를 보유한 환자는 24.5%, FVIII 항체 보유 유무를 알 수 없는 환자가 1.2%였다. 전체 환자의 85%가 중증 환자였으며, FVIII 항체가 없는 환자에서는 83%가 중증 환자였다.

안전성 및 유효성 평가 결과

안전성 측면에서 새롭게 주목해야 할 사건은 확인되지 않았다. 총 15건의 이상사례가 발생하였고, 이 중 Emicizumab과 연관된 이상사례는 3명의 환자에서 발적 8건이 발생했으며, 모두 주사부위 반응이었다. 약물 투여와 관련 없는 사망 1건이 보고됐고, 위장관 출혈에 인한 것으로 추정된다. 또한 혈전사건(thrombotic event, TE)이나 TMA는 발생하지 않았다.

FVIII 항체가 없는 환자에서 Emicizumab 투여 후 평균 연간출혈률(ABR)을 분석한 결과, 치료를 필요로 한 출혈의 ABR은 1.35회, 치료를 필요로 한 관절출혈의 ABR은 0.79, 전체 출혈 ABR은 1.81로 낮은 수치를 보였다. 경증 및 중등증 환자와 중증 환자 사이에 큰 차이가 없었고, 모두 낮은 ABR 수치를 나타냈다<그림 2>.

결론

ATHN 7 연구는 이전의 Emicizumab 연구들과 비교하여 일관된 안전성을 보였고, FVIII 항체가 없는 중등증 및 중증의 혈우병 환자에서 일관되게 낮은 ABR 수치를 보여 적절한 출혈관리 효과를 확인했다.

Case Review

5세 남자 환자로 2017년 출생 당시 중증 혈우병을 진단 받았다. 진단 당시 혈액응고인자 FVIII을 투여 받았고, 약 한 달 후 항체 보유를 진단 받았다.

Eptacog alfa와 FVIII 항체우회활성복합체(FVIII inhibitor bypassing activity complex, FEIBA complex)를 사용했다. FEIBA complex를 사용하면서 항체역가(inhibitor titer)가 상승하여 대부분 eptacog alfa로 출혈을 조절했다. 관절, 근육 내, 케모포트(chemoport) 등에 출혈이 자주 발생했고, 가장 문제가 된 출혈은 장 출혈이었다.

동반질환으로 알레르기성 비염, 변비, 철 결핍, 발달지연이 있었고 병용 약물은 없었다.

면역관용요법(immune tolerance induction, ITI) 허가를 받았으나, 치료 직전에 장 출혈과 케모포트 출혈이 심각해 ITI를 시행하지 않고 Emicizumab을 피하주사로 투여했다.

2019년 9월 Emicizumab 3 ㎎/㎏을 1주 간격으로 투여했고, 보험급여 문제로 잠시 중단했으나 다시 투여를 시작해 현재까지 3 ㎎/㎏을 2주 간격으로 투여하고 있다. Emicizumab 투여 후 2020년 중심정맥관을 제거했다. Eptacog alfa 투여 시 출혈 빈도가 높았고 입원일도 많았던 반면, Emicizumab 투여 후에는 출혈이 발생하기 않았고, ABR 수치도 0으로 양호한 상태이다. 기관지염, 좌측 발 부음, 편도염, 감기 등의 이상사례가 발생했으나 모두 Emicizumab과 무관했다.

현재 Emicizumab의 혈중농도는 잘 유지되고 있고 항체역가는 감소하는 경향을 보이고 있으며 추적 관찰이 필요하다.

Discussion

유철우: HAVEN7 연구에서 1세 미만의 A형 혈우병 영아를 대상으로 진행한 이유은 무엇인지요?

한정우: 영아 환자에게 혈액응고인자 복합체 사용에 대해서는 항체 발생의 우려가 있습니다. 그래서 Emicizumab 예방요법의 유효성 및 안전성을 확인하기 위해 HAVEN 7 연구가 진행됐습니다. Emicizumab 예방요법은 소아 환자에 대한 적응증이 승인됐지만, 과거 연구에서는 환자 수가 너무 적거나, 근거가 제한적이었습니다. 이 연구가 근거를 충분히 뒷받침하는데 기여할 수 있습니다.

송재우: 현재 Emicizumab 투여 시 ADA 형성 사례는 얼마나 보고되었나요?

한정우: 국내 발생 사례는 없었고, 전 세계적으로는 1% 미만으로 보고되었습니다.

이선아: Emicizumab 투여 후 발생할 수 있는 이상 사례인 위장관 출혈은 드물지만 발생 시 조절이 쉽지 않습니다. 보고한 증례의 환자는 Emicizumab 투여 후 위장관 출혈이 없었습니까?

심예지: 예. 현재까지 위장관 출혈은 발견되지 않았습니다.

신호진: Emicizumab 투여 이후로 다른 출혈이 발생하지 않았습니까?

심예지: 네 출혈이 전혀 관찰되지 않았습니다. 환자는 2주에 한 번씩 Emicizumab을 피하주사로 투여 받고 있습니다. 출혈이 효과적으로 조절되고 편의성이 높아 환자 보호자의 만족감과 선호도가 높습니다.

유철우: 혈우병 환자들은 평생 치료를 받아야 하는데 피하주사 방식이 개발돼 치료 접근성이 개선되었습니다. 그럼에도 불구하고 아직까지 국내에서는 항체를 보유한 환자에게만 건강보험 급여가 적용되고 있어서 혈우병 환자의 대부분인 비항체 환자는 경제적 부담으로 Emicizumab 사용이 어려운 실정입니다. 또한 중증 환자뿐만 아니라 중등증 환자에서도 예방요법에 대한 보험급여 적용이 확대되어 보다 폭넓은 환자가 Emicizumab의 치료 혜택을 누릴 수 있기를 바랍니다.