Current Status of PKD Management in Japan

연자 Ken Tsuchiya 교수 도쿄여자의대

2014년 일본에서 tolvaptan이 상염색체우성 다낭신장병(autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD) 치료제로 승인받은 이후 매년 사용이 증가하여 2022년 기준 약 9,500명의 환자가 tolvaptan을 복용하고 있다.

Tolvaptan 사용이 승인된 일본 환자는 만성신장질환(chronic kidney disease, CKD) 1-4기에 해당하면서 총신장부피(total kidney volume, TKV) >750 ㎖, 연간 ∆TKV>5%인 경우이다.

Tolvaptan의 초기 용량은 60 ㎎으로 60-90 ㎎ 용량을 유지하는 환자가 가장 많지만, 유효한 결과를 기대하기 위해서는 120 ㎎이 더 적합하다. 

ADPKD 환자의 초기 진단 경로를 살펴보면 아직까지도 건강검진이 많은 편이다. 조기 발견, 조기 치료의 관점에서 아직까지 많은 과제를 안고 있다고 할 수 있다. 또한 최근 발표된 연구결과에 따르면 비만과 염분 섭취가 ADPKD를 더 악화시키는 것으로 나타나고 있어 실제 임상에서 이 점을 고려해야 할 것으로 보인다. 

An Update for Treatment of ADPKD in Korea

연자 오윤규 교수 서울의대

Tolvaptan은 국내 허가상 최초 투여 시 CKD 1-4기 ADPKD에 사용할 수 있지만, 건강보험급여는 최초 투여 시 CKD 2-3기이면서 Mayo class 1C-1E인 경우에만 적용된다.

매월 시행해야 하는 간기능 모니터링이 18개월 이후에는 3개월 간격으로 변경되었으나 투약 기간이 최대 30일까지만 인정되고 있어, 이에 대한 요양급여기준의 개정이 시급하다. 

한편 국내 건강검진에서 복부초음파검사가 빈번히 시행되면서 진단율이 향상되어 빠른 속도로 ADPKD 진단 환자가 증가하는 추세이다. 이에 따라 2021년 대한신장학회 산하 공식 PKD 연구회가 설립되어, 심포지엄, 좌담회, 연수강좌, 영상 제작 등을 통해 치료 경험을 교류하고 환자에게 올바른 정보를 제공하기 위해 노력하고 있다.

또한 질병관리청의 연구비 지원을 통해 국내 ADPKD 환자의 유전자 분석과 DNA를 수집, 분석하는 연구도 진행 중에 있다. 

ADPKD Pathophysiology of Cystogenesis and Advances for Treatment via Tolvaptan

연자 Mahiro Kurashige 교수 지케이의대

ADPKD는 1,000-4,000명당 1명 수준으로 발병률이 높은 유전성 질환이며, 이 중 절반 정도는 말기신부전으로 진행된다. 변이가 발생하는 원인 유전자는 대부분 PKD1, PKD2 유전자로 유전자 변이에 따라 각 세포가 충분한 양의 PKD 단백질을 생성할 수 없게 되면 세뇨관 세포에서 비정상적인 증식이 일어나고, 이로 인해 생긴 공간에 체액이 분비되어 낭종이 생성, 증식된다.

Tolvaptan은 vasopressin V2 수용체를 차단하여 cAMP에 의한 낭종 생성을 억제하고, TKV 증가와 추정사구체여과율(estimated glomerular filtration rate, eGFR) 감소를 모두 억제시켜 말기신부전으로의 진행을 지연시킨다. 실제 사례를 소개하면 Mayo class 1C인 중등도 50대 남자 환자에서 치료 전 eGFR 감소 수치는 3.18 ㎖/min/1.73㎡이었는데, tolvaptan 치료 후 4년간 eGFR 감소 수치 1.96 ㎖/min/1.73㎡으로 개선되어  말기신부전이 3년 반 가량 지연되는 효과를 나타냈다.

또한 신장 예후가 불량할 것으로 예측된 절단형 PKD1 변이(truncating PKD1 mutation) 50대 여자 환자에서는 치료 전 연간 TKV 증가율이 6%-7% 정도였으나 tolvaptan 치료 후 TKV 증가가 관찰되지 않았다. 요컨대, ADPKD 환자의 신기능 감소 억제 효과 및 유익성-위해성 프로파일을 토대로 tolvaptan의 조기 사용을 고려해 볼 수 있겠다.

An Update Use of Tolvaptan, Focus on WGIKD Consensus Statement

연자 김예림 교수 계명의대

Tolvaptan은 ADPKD에 대한 유일한 질병완화제제(disease modifying drug)로 승인된 이후 여러 가이드라인이 발표되었다. 최근 REPRISE 연구결과를 바탕으로 유럽가이드라인이 개정됐다.

2021년 개정된 유럽가이드라인에 따르면, eGFR 25 ㎖/min/1.73㎡, 55세 이하에서 tolvaptan 사용을 권고하였고, 18세 이상 성인에서 빠른 진행(rapid disease progression)이 나타나면 가능한 빨리 tolvaptan을 투여하도록 권장하고 있다. 빠른 진행은 4년간 5회 이상 eGFR 측정 시 연간 3 ㎖/min/1.73㎡으로 감소하는 경우로 정의되며, 다른 원인에 의한 eGFR 감소 여부도 평가해야 한다.

또한 TKV 측면에서는 Mayo class 1D, 1E로 정의되고, 1C의 경우 eGFR 감소나 PROPKD (predicting renal outcome in polycystic kidney disease) 점수 등을 추가로 평가하여 빠른 진행 여부를 확인한다. 

Tolvaptan 사용 용량은 45/15 ㎎ 분할 용량으로 시작하여 90-120 ㎎까지 증량할 수 있다. 약제 사용 전 다뇨 등 수분 배설 장애에 대해 환자와 충분히 상의하고, 다뇨 개선을 위해 염분 섭취를 줄이는 것이 바람직하다. 이상반응을 모니터링하기 위해 간기능이나 신기능, 전해질 등을 매달 추적 관찰하고, 18개월 이후에는 3개월에 한 번씩 추적 관찰하는 것을 권고하고 있다. 

현재 tolvaptan을 대체할 수 있는 약제는 없다. Tolvaptan은 근본적으로는 신기능을 보존하고 TKV 증가 속도를 지연시켜, 사회 활동이 활발한 시기의 환자에게 투석 치료의 부담을 없애 주는 중요한 이점을 가지고 있다. 

Clinical and Radiologic Assessment for Selection the Rapid Progressor in Real Practice

연자 정연순 교수 고신의대

최근 PKD 치료 패러다임이 변경되면서 ADPKD의 치료 목표도 바뀌고 있다. 즉, 빠르게 진행할 수 있는 PKD (rapid progressor PKD, RPPKD)를 조기에 발견하여 적절한 약제 사용을 통해 신장 수명을 연장하는 것이다.

Mayo 클리닉 코호트에 따르면, 50%-75%의 환자가 54-62세에 신부전이 발생하는 것으로 나타났다. 이 연령대에 신부전이 발생하는 경우를 RPPKD라고 하며, TKV와 eGFR를 이용하여 진단할 수 있다.

특히 신기능 수치만으로 빠른 진행을 확인하기 어려운 경우, TKV를 진단 지표로 매우 유용하게 사용할 수 있다. 임상에서는 대표적으로 eGFR 기울기(slope)를 이용하여 RPPKD를 평가한다. 이 방법은 정확하지만 1년 이상 소요된다는 단점이 있다. 

젊은 PKD 환자에서는 섬유화 등 구조적 변화가 생기기 전에 tolvaptan을 투약할 경우 치료 효과가 더 높은 것으로 알려져 있다. 하지만 국내보험급여 조건은 CKD 2-3기에만 해당하기 때문에, 보다 더 나은 개선 효과를 얻을 수 있는 젊은 환자 층의 치료 기회를 높이기 위한 방안이 필요하다.

고령의 환자에서 당뇨병이나 단백뇨 등이 없으면서 PROPKD 점수가 높은 PKD 환자는 적극적으로 치료하는 것이 좋다. 또한 유전자검사에서 절단형 변이가 확인된다면 Mayo class 1B인 경우에도 더 자주 추적 관찰하도록 한다. 

Importance of Environmental Factors for ADPKD

연자 Tatsuya Suwabe 교수 도라노몬병원

ADPKD는 환자별 신장 부피에 개인차가 크고, 진행 속도에 차이가 있는 질환이다. 절단형 PKD1 변이가 있는 경우, PKD2 변이에 비해 진행이 빠르고 예후가 좋지 않다. 그러나 유전자가 동일한 가족 내에서도 ADPKD 진행 속도에 차이가 있어 투석 도입 연령이 다르게 나타난다.

유전자 외에 성별(남성), 고혈압이나 비뇨기 합병증 등도 ADPKD 진행 속도에 영향을 주는 환경 인자로 확인됐다. 요독증, 체액량, 낭종 내 출혈 등도 ADPKD 진행에 영향을 미치고 있어, 환경 인자가 상당히 큰 부분을 차지하고 있다. 

TEMPO 3:4 연구 및 REPRISE 연구를 통해 tolvaptan 투여 후 말기신부전으로의 진행 기간을 예측한 평가에서 tolvaptan 투여를 eGFR 90 ㎖/min/1.73㎡에서 시작하면 7.3년 지연, eGFR 60 ㎖/min/1.73㎡에서 시작하면 4.4~6.8년 지연, eGFR 30 ㎖/min/1.73㎡에서 시작하면 약 2년 지연시키는 것으로 추정되었다.

즉, tolvaptan을 조기에 사용할수록 더 우수한 치료 효과를 얻을 수 있다. 특히 TEMPO 3:4 연구에서 tolvaptan 투여군에서 요삼투압이 크게 낮아진 환자에서 ADPKD 진행이 지연됐다. 따라서 염분 섭취를 엄격히 제한하여 요삼투압을 200 mOsm/㎏ 이하로 유지하는 것이 좋다. 이와 함께 체중 관리와 혈압 조절을 병행하는 것이 중요하다.

What We Have Learnt and What Should We Consider for Treatment of PKD via Tolvaptan  

연자 김용철 교수 서울의대

ADPKD는 매우 흔한 유전성 신장질환 중 하나로, 국내 진단 환자는 약 7,000명으로 추산되며 조기진단을 통한 조기치료를 위해 지속적인 진단율 향상이 중요하다고 할 수 있다. 본원에서는 환자의 치료 의지가 높고, 동반 질환이 없으면서 수분 섭취가 잘 되는 환자를 우선적으로 고려하여 tolvaptan을 처방하고 있다. Tolvaptan 투여량은 60 ㎎으로 시작한다.

1-2주 후 수분 섭취가 잘 되고 탈수 증상이 없으면 90 ㎎으로 증량을 고려하고, 복약순응도가 매우 좋거나 크레아티닌 상승이 크지 않은 환자에서는 120 ㎎까지 증량할 수 있다. 야간뇨가 심하거나 간기능검사 수치가 상승한 경우 저용량(15-30 ㎎)으로 시작하기도 하지만 일반적으로 용량 증량을 적극적으로 하는 편이다. 

국내에서 tolvaptan 승인 후 2-3년간 임상 경험이 축적되었는데, 이에 관한 증례를 살펴보겠다. 39세 남성으로 절단성 변이가 있는 Mayo class 1E PKD 환자였다. 젊은 환자이므로 tolvaptan을 120 ㎎까지 증량하여 투여했고, 수분 섭취도 하루에 4 ℓ 정도로 평균 수준이었다. Tolvaptan 투여 초반에 일시적으로 eGFR이 감소됐으나 다시 회복됐다.

투여 초반에 나타날 수 있는 이러한 현상은 다른 증상이 없고 수분 섭취가 잘 된다면 많은 경우에 eGFR 수치가 다시 회복된다. 절단성 변이가 없고 Mayo class 1C인 51세 여성 PKD 환자의 경우, 용량 증량이 잘 진행되어 120 ㎎으로 복용하였다.

야간뇨가 3-4회 발생하여 약 복용 시간을 오전 7시-오후 3시에서 오후 시간을 2시로 조절한 후, 야간뇨가 개선됐고 신기능도 안정적으로 유지됐다. 오후 복용시간 조절 후에도 야간뇨가 개선되지 않는 경우, 하루 1회로 투여하거나 용량을 줄이는 방법도 고려할 수 있다.

What We Have Learnt and What Should We Consider for Treatment of PKD via Tolvaptan 

연자 김현숙 교수 한림의대

본원에서 Tolvaptan을 복용 중인 ADPKD 환자의 현황에 대해 소개하겠다. Tolvaptan 투여 시작 연령의 중앙값은 44세로, CKD 1-3기 환자를 대상으로 투여하였다.

Mayo class 1C, 1D가 많지만 1B도 일부 포함되었는데, 모두 PKD1 단백질 절단 유전자형(PKD1 PT) 환자로 빠르게 진행되는 ADPKD로 평가되었기 때문이다.

Tolvaptan 투약 환자 중 70% 정도는 투약 용량을 60 ㎎에서 120 ㎎으로 증량한 상태였고, 최근 일본 연구 결과에 따라 환자가 동의하는 경우 120 ㎎까지 증량하고 있다. 

투여 초기 18개월까지는 신기능 및 간기능검사를 매달 시행하고 있으며, 18개월 이후에는 3개월에 한 번 시행한다. AST/ALT, 총 빌리루빈이 증가하는 경우, PT/aPTT 수치를 확인하기도 한다. 환자에게 배뇨일지 작성을 격려하여, 3개월마다 주간, 야간 배뇨량 및 수분섭취량을 확인한다.

환자 스스로 체중을 아침, 저녁으로 매일 측정하도록 권유하고 저녁 체중 변동이 심한 경우 물의 양을 평가하고, 저염식을 하고 있는지 확인하도록 교육한다. TKV는 매년 평가하고, 요삼투압 및 혈장삼투압은 매달 측정한다.

Tolvaptan은 V2 수용체를 차단함으로써 요삼투압을 감소시키는 효과가 있다. 요삼투압은 tolvaptan의 복약순응도를 가늠하는 지표이며, 요삼투압이 증가하는 경우 탈수의 위험이 있고 급성신부전으로 이어질 수 있기 때문에 모니터링이 필요한 지표이기도 하다.

요삼투압은 오전 약을 복용하기 전에 측정하고, 요삼투압 280 mOsm/㎏ 이하 또는 소변 비중(specific gravity) 1.008 이하를 유지하는 것이 좋다.

Tolvaptan 복용 환자 중 AST/ALT가 상승하는 경우, 약제 투여를 잠시 감량/중단하고 tolvaptan 외의 AST/ALT 상승의 원인이 있는지 평가/교정하며, 이후 수치가 감소하면 증량/재투여를 시작한다. 이러한 방법으로 본원에서는 AST/ALT 상승으로 인해 약제를 중단한 케이스는 없으며, 수치 상승이 자주 있는 환자라도 용량 조정을 통하여 약 3년간 tolvaptan 120 ㎎까지 사용하고 있는 경우도 있다.

이 케이스의 경우 18 개월 이후에도 간간히 AST/ALT가 상승하였기 때문에 안전한 투약을 위하여 매월 AST/ALT를 확인하는 등 면밀하게 모니터링하고 있다.

What's the Dose-dependent Effect of Tolvaptan on Renal Prognosis?

연자 Kiyotaka Uchiyama 교수 게이오의대

TEMPO 3:4 연구의 사후 분석 결과, tolvaptan은 60 mg으로 시작하여 내약성에 따라 90 ㎎, 120 mg으로 증량한 경우 투여량이 증가할수록 위약 대비 높은 TKV 감소 효과와 관련이 있었다<그림 1>. 또 다른 일본 연구 결과에서도 tolvaptan 투여량이 증가할수록 eGFR 감소가 완만한 것으로 나타나 용량 의존적으로 신기능이 개선됐다<그림 2>.

따라서 tolvaptan은 가능한 120 ㎎까지 증량하는 것이 효과적인 것으로 보인다. 게이오대학과 일본 적십자사의 데이터에 따르면, ADPKD 환자의 70-80%에서 tolvaptan을 120 ㎎까지 증량한 것으로 나타났다. TEMPO 3:4 연구 및 REPRISE 연구 결과, tolvaptan은 60 ㎎에서 시작하여 증량을 기본으로 하고 60 ㎎ 미만으로 감량하는 것은 바람직하지 않은 것으로 나타났다.

Tolvaptan을 증량하는 경우, 증량 초기에는 소변량이 일시적으로 증가할 수 있지만 다시 유지되는 것이 일반적이다. 다수의 연구 결과, 식염은 소변량과 밀접한 관련이 있고 TKV 증가 및 eGFR 감소와도 연관되어 있다. Tolvaptan 증량은 휴일과 같이 소변이 용이하고 식염 제한 등 식단 조절이 가능한 시점이 적당하다. 

Tolvaptan을 투여 중인 ADPKD 환자에게 tolvaptan의 내약성 개선과 수분 배설 증상 개선을 위해 hydrochlorothiazide를 병용한 결과, 소변량이 900 ㎖/d까지 감소했고, 삶의 질도 개선되었다. 그러나 ADPKD 환자에서 thiazide의 장기적인 예후에 대한 영향은 아직 확인되지 않아 추가 연구가 필요하다.

A Grant-in-Aid for Intractable Renal Diseases Research, Research on rare and Intractable Diseases, Health and Labour Sciences Research Grants from the Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan PKD-WG 

연자 Satoru Muto 교수 준텐도의대

일본의 후생노동성 PKD 분과회는 ADPKD 환자 중 중증 ADPKD에 해당하는 경우 난치병 환자로 등록하여 지원하고 있다. 2014년 이후 개정된 가이드라인부터는 tolvaptan 사용을 권고하고 있다.

또한 기존 일본 레지스트리인 JPKD를 보완하여, 현재 새로운 레지스트리 연구도 PKD 분과회에서 진행 중이다. ADPKD 환자는 일반 환자에 비해 뇌동맥류가 2-7배 더 많이 발생하기 때문에 3-4년마다 자기공명혈관조영술(magnetic resonance angiography, MRA)을 실시하고 있다.

ADPKD 환자에서 뇌동맥류 확인을 위한 뇌동맥류선별검사의 유용성에 대해서도 보고할 예정이다. 

비만도 ADPKD 진행에 영향을 주는 인자로 알려져 있다. 일본 및 미국 환자에서 ADPKD 진행에 대한 비만의 영향을 비교하는 연구를 진행중이다. 일본에서는 현재 ADPKD 환자 중 CKD 4기까지 tolvaptan을 사용할 수 있는데, CKD 5기 환자의 신기능 저하 등에 대한 데이터가 부족하여 현재 CKD 5기 환자에 대한 연구가 진행 중이다.

Discussion

김효상 :  20대 젊은 환자에서 Mayo class 1C이고, 신장 부피가 매우 크지만 CKD 1기인 경우가  있습니다. 최근 tolvaptan 사용이 증가하면서 젊은 환자들도 tolvaptan 사용에 대한 관심이 많은데, 일본에서는 CKD 1기에서 tolvaptan 사용이 가능합니까?

Ken Tsuchiya: 일본에서는 CKD 1기에서도 tolvaptan 사용이 가능합니다.

김용철: ADPKD 환자에서 혈압을 110 ㎜Hg로 엄격하게 조절하고 있습니까? 이러한 경우 다른 문제들은 없었습니까?

Tatsuya Suwabe: 모든 환자에서 혈압을 110 ㎜Hg로 조절하기는 어렵습니다. 일반적으로 20-30대 젊은 환자에서 110 ㎜Hg 미만으로 조절하는 경우가 많습니다. 

정연순: 저의 경우 tolvaptan 사용으로 혈압이 오히려 효과적으로 감소하는 경우가 많았습니다. Tolvaptan을 사용하기 전에는 혈압이 120-130 ㎜Hg였다가 tolvaptan 사용 후 목표 혈압 110 ㎜Hg 정도로 유지되는 경우가 많았습니다.

Ken Tsuchiya: 한국에서는 eGFR 30 ㎖/min/1.73㎡ 이하에서 tolvaptan 투여를 중단합니까?

김현숙: eGFR 30 ㎖/min/1.73㎡에서 tolvaptan 사용을 시작한 환자들이 있었는데, 약제 
미투여 상황과 비교 시 tolvaptan 사용 후 투석까지 기간이 약 2년 정도 지연되었습니다. eGFR 15 ㎖/min/1.73㎡ 미만에서는 투석하지 않더라도 tolvaptan 투여를 중단해야 합니다.

오윤규: 한국과 일본 가이드라인에서는 신장 부피 위주로 rapid progressor를 정의하고 있는데, 유럽 가이드라인에서는 eGFR 기준으로 rapid progressor가 정의되어 있습니다. 이러한 차이에 대해 어떻게 생각합니까?

김현숙: Rapid progressor를 정의하는 데 있어서 가장 중요한 것은 기준에 맞는 환자를 신속하게 진단하여 치료하는 것입니다. 그러나 유럽 가이드라인에서는 rapid progressor를 eGFR이 4년 동안 3% 이상 감소한 경우로 정의하고 있습니다.

따라서 rapid progressor를 확인하려면 4년간 eGFR 감소 여부를 추적해야 하는데, 오히려 환자를 제때 치료하지 못하고 관찰만 해야 할 수 있습니다. 따라서 선제적으로 치료하기 위해서는 TKV를 기준으로 하는 Mayo 분류가 더 현실적인 방법으로 생각됩니다.   

Satoru Muto: 유럽의 가이드라인과 진단 기준을 아시아 환자들에게 곧바로 적용하기는 어렵습니다. 향후 아시아 환자들에게 보다 더 적합한 가이드라인을 만들기 위한 노력이 중요할 것 같습니다. 이를 위하여 금일과 같은, 일본-한국 양국의 다낭신연구회 선생님들이 여러 고견을 나눌 수 있는 기회가 계속되기를 바랍니다.

오윤규: 네 감사합니다. 좋은 강의를 해주신 일본과 한국의 모든 교수님들과 늦은 시간까지 자리를 지켜주신 선생님들께 감사드립니다. 앞으로도 지속적인 교류가 있기를 바랍니다. 감사합니다.