피타바스타틴/에제티미브, LDL-C 50% 이상 강하도 입증
JW중외제약 측은 지난 9월 대한심장학회 추계학술대회에서 ‘The Earlier The Better, Less Safety Concerns’ 주제로 심포지움을 개최했다. 심포지움에서는 심장학계 석학들이 강연을 진행, 심혈관질환 위험도에 따른 안전하고 유효한 지질치료 전략에 대한 임상근거를 제공했다. 서울의대 이현정 교수(서울대병원 순환기내과)는 ‘아시아인에서 유효성과 안전성, 모든 스타틴은 같은가?’에 대해 강연했다. 아시아인 중 심혈관질환 저·중·고위험군 또는 심혈관질환 예방 대상인 이상지질혈증 환자에서 LDL콜레스테롤 조절과 심혈관질환 예방효과는 물론 당뇨병 위험 등 안전성 측면에서도 우수한 점수를 받은 피타바스타틴(제품명 리바로)을 사용하는 것이 좋겠다는 내용이 주를 이뤘다.
중강도 스타틴과 아시아인
이 교수는 피타바스타틴과 같은 중강도 스타틴이 아시아 지역·인종에서 큰 효용이 있다는 점을 강조했다. 이러한 전략적 선택은 아시아인에서 관찰되는 스타틴에 대한 높은 반응률 때문에 가능하다. 이 교수는 이와 관련해 “동양인과 서양인에서 동등한 수준의 LDL-C 감소를 위해 필요한 스타틴 용량과 투여기간에 유의한 차이가 있었다”며 “서양인에게 적용하는 용량의 4분의 1정도로도 동양인에서 유사한 효과를 기대할 수 있고 LDL-C가 강하되는 시간은 서양인 대비 아시아인에서 2배 이상 빠른 것으로 나타났다”고 밝혔다.
아시아인 대상 임상연구
이상의 근거에 기반하면 아시아인의 경우 중강도 스타틴으로도 원하는 만큼의 LDL-C 강하효과와 심혈관질환 예방효과를 거둘 수 있다는 것이 이 교수의 설명이다. 그리고 이를 실제 임상에서 증명한 사례가 바로 REAL-CAD, TOHO-LIP 등의 연구다.
REAL-CAD는 1만 3000여명의 일본인 환자를 대상으로 피타바스타틴 1mg과 4mg을 비교한 전향적·다기관·무작위 임상연구다. LDL-C의 변화는 피타바스타틴 4mg에서 우수한 감소가 관찰됐다. 그 결과 심혈관 사망·심근경색증·허혈성 뇌졸중, 불안정형 협심증 복합빈도는 피타바스타틴 4mg군에서 1mg군 대비 19% 낮았다(P=0.01). TOHO-LIP 연구에서도 피타바스타틴의 우수성이 관찰됐다. 피타바스타틴 2mg과 아토르바스타틴 10mg을 비교한 결과, LDL-C 강하는 유사했지만 심혈관질환 발생률은 피타바스타틴 2mg군의 상대위험도가 63% 낮아 월등한 차이를 보였다(P=0.0038).
당뇨병 위험
이 교수는 피타바스타틴의 또 다른 강점으로 당뇨병 발생 위험이 최소화돼 있다는 점을 꼽았다. JUPITER 연구를 필두로 메타분석에 이르기까지 스타틴 치료와 당뇨병 위험증가의 연관성은 정설로 받아들여지고 있다. 고용량으로 갈수록 위험도가 더 높아진다는 것도 문제다. 특히 이 교수는 스타틴의 당뇨병 발생위험이 아시아인에서 더 높다고 지적했다.
반면 피타바스타틴은 일련의 연구에서 대조군 대비 당뇨병 위험을 유의하게 감소시키거나 다른 스타틴 제제와 비교해 위험도가 낮은 것으로 보고돼 왔다. 실제로 이 교수가 인용한 최근의 연구에서 피타바스타틴은 아토르바스타틴·로수바스타틴 대비 당뇨병 발생위험이 각각 31%·26% 낮았다.
심혈관질환 초·고위험군
한편 성균관의대 송영빈 교수(삼성서울병원 순환기내과)는 ‘피타바스타틴과 에제티미브 병용요법의 첨단치료’에 대해 발표, 피타바스타틴/에제티미브 복합제(제품명 리바로젯)의 임상혜택을 보고했다. 심혈관질환 고위험군 또는 초고위험군에서 고강도 스타틴 단독치료보다는 중강도 스타틴에 콜레스테롤흡수억제제 에제티미브를 더하는 병용·복합제 요법이 보다 유효하고 안전하다는 것이 강연의 골자다.
엄격한 LDL-C 목표치
송 교수는 국내외 가이드라인에서 심혈관질환 초고위험군의 LDL-C 목표치가 55mg/dL 미만조절과 기저치 대비 50% 이상 감소 등 엄격해지고 있다는 점을 강조했다. 반면 실제 임상현장에서 스타틴 단독요법을 통한 LDL-C 목표치 도달률은 기대에 미치지 못하고 있다는 지적이다.
중강도 스타틴 + 에제티미브
송 교수는 심혈관질환 초·고위험군에서 LDL-C 목표치 도달률 제고를 위한 전략으로 중강도 스타틴에 에제티미브를 더하는 병용·복합제 요법을 제시했다. 에제티미브는 소장에서 NPC1L1 단백질을 억제해 콜레스테롤 흡수를 차단하는 기전으로 간에서 콜레스테롤 합성을 억제하는 스타틴과는 다르다.
한편 송 교수는 스타틴 증량의 한계로 ‘rule of six’ 개념을 언급했다. 스타틴 더블도즈 증량 때마다 기대할 수 있는 LDL-C 추가감소 혜택은 6%에 불과하다. 반면 에제티미브를 더할 경우 18%의 추가감소를 담보할 수 있는데, 이는 스타틴을 3번 증량하는 효과와 맞먹는다. 더욱이 스타틴에 에제티미브를 병용할 경우 에제티미브에 의한 신규당뇨병발생(NODM) 증가를 유발하지 않는다는 점 또한 이점으로 작용한다.
임상근거
중강도 스타틴과 에제티미브 병용의 대표적인 사례로는 피타바스타틴/에제티미브 복합제(제품명 리바로젯)를 꼽을 수 있다. 송 교수 설명에 따르면, 리바로젯의 3상 허가임상에서 피타바스타틴/에제티미브 2/10mg과 4/10mg은 LDL-C를 각각 52%와 54%씩 감소시키며 가이드라인이 요구하는 목표치를 만족시켰다. 또 HIJ-PROPER 연구에서는 피타바스타틴 + 에제티미브 병용군과 피타바스타틴 단독군을 비교한 결과, LDL-C가 병용군은 134.8mg/dL에서 71.3mg/dL, 단독군은 135.6mg/dL에서 88.5mg/dL로 감소해 차이를 보였다.
약물 상호작용
한편 송 교수는 피타바스타틴이 약물 간 상호작용이 적은 약제이기 때문에 COVID-19 치료제 팍스로비드와 병용이 가능하다는 점도 언급했다. 미국국립보건원(NIH)의 COVID-19 치료지침에서 이상지질혈증 치료 시 피타바스타틴이나 에제티미브 등을 권고하고 있는데, 이는 두 약제가 CYP 효소가 아닌 UGT로 대사돼 약물 상호작용에 안전하기 때문이라는 설명이다.