최근 ‘필라델피아 양성 급성림프구성백혈병에서 ponatinib의 역할’을 주제로 한 2022 아이클루시그 국제 심포지엄이 개최됐다. 도영록 교수(계명의대)를 좌장으로 하여 정성훈 교수(전남의대)가 임상 연구를 바탕으로 심도 있는 강연을 진행한 후 질의응답이 이어졌다. 본지는 이날의 강연 내용을 요약·정리하여 게재한다.

ALL 치료 현황

티로신 키나아제 억제제(tyrosine kinase inhibitor, TKI)가 출시되기 이전 필라델피아 양성 급성림프구성백혈병(Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia, Ph+ ALL)의 치료는 강력한 항암화학요법(intensive chemotherapy)에도 불구하고 재발이 빈번했고 적절한 구제 치료(salvage treatment)가 없어 Hyper CVAD에서 5년 전체생존율(overall survival, OS)이 7%를 넘지 못하는 등 생존율이 매우 저조했다.

이후 개발된 1·2세대 TKI 제제와 화학요법의 병용요법은 완전관해(complete remission, CR)를 80% 이상으로 끌어올렸고, 5년째 무질환생존율(disease-free survival, DFS) 28~62%, 5년째 OS를 36~64%로  획기적으로 개선시켰다. 

Imatinib을 저강도 항암화학요법과 병용 치료(low intensity combination therapy)한 임상 연구에서 98%의 환자가 CR에 도달했고 62%에서 이식을 진행한 5년째 무재발생존율(relapse-free survival, RFS)은 37%, 5년째 OS는 46%에 이르렀다.

TKI 제제의 우수한 효능으로 저강도 화학요법을 병용한 치료가 가능해짐에 따라 환자의 초기 사망률은 감소하였고, 무사히 이식까지 진행되는 경우 ALL 환자의 생존율 개선에 기여하는 바가 크다. 

그렇다면 TKI 제제가 도입된 이후에도 골수이식이 필요할까? 이와 관련하여 본원에서 항암화학요법 후 이식을 받은 환자 25명과 이식을 받지 않은 환자 15명을 분석한 연구 결과, 이식군이 비이식군에 비해 재발 위험이 유의하게 낮았고 생존율도 유의하게 향상되어 TKI 제제로 유도요법(induction therapy)을 시행한 경우에도 이식수술이 필요함을 확인했다. 

재발/불응성 Ph+ ALL에서의 Ponatinib 

Ponatinib의 유효성과 안전성은 만성골수성백혈병(chronic myelogenous leukemia, CML)과 ALL 환자 499명을 대상으로 5년간 실시된 PACE 연구를 통해 입증됐다(Cortes JE, et al. Blood. 2018).

PACE 연구에 포함된 Ph+ ALL 환자는 32명 중 26명(81%)이 2개 이상의 TKI 치료를 받은 경험이 있었고 3개 이상의 TKI 약제 치료를 받은 환자도 13명(41%)이었으나 과거의 치료 예후가 좋지 않았던 환자들로 69%에서는 T315I 돌연변이가 확인됐다.

연구 결과, 41%에서 주요 혈액학적 관해(major hematologic response, MaHR)를 보였고 완전 혈액학적 관해(complete hematologic response, CHR) 34%, 완전 세포유전학적 관해(complete cytogenetic response, CCyR) 38%를 보였다<그림>.
 

무진행생존기간(progression-free survival, PFS, 중앙값)은 3개월, 3년째 OS는 12%를 나타냈다. 안전성 분석 결과, 혈소판감소증(19%), 호중구감소증(22%), 빈혈(16%) 등이 많았고 리파아제 상승, 발진 등을 보였다.

OPAL 연구는 프랑스에서 재발/불응성 Ph+ ALL 환자 29명을 대상으로 ponatinib 치료 사례를 분석한 후향적 연구이다. 환자 대부분(93%)이 이전의 2세대 TKI 치료에 실패했으며 전체 환자의 57%에서 BCR-ABL 1 돌연변이, 38%에서  T315I 돌연변이를 나타냈다. 환자 대부분(87%)은 ponatinib 45 mg으로 치료를 시작했고 55%는 감량하거나 투여량을 조절했다.

Ponatinib/화학요법 병용 투여(57%)와 ponatinib 단독요법(43%)을 시행한 결과, 91%가 CR에 도달했고 DFS 3.5개월, OS은 9.9개월이었다. 전체 환자 중 48%은 기존에 심혈관계 이벤트 위험요인을 지니고 있었으나 연구에서는 3명에서 심혈관계 이상반응이 나타났다. 

본원에서 실시한 재발/불응성 Ph+ ALL 환자 25명의 ponatinib 치료 분석에서는 유효성 평가가 이루어진 21명의 환자 중 85.7%가 CR에 도달했고 무사고생존기간(event-free survival, EFS)은 18.4개월, OS는 19.1개월로 관해 및 생존율 모두에서 매우 긍정적인 결과를 나타냈다.

대상 환자의 평균 연령(중앙값)은 57세로 65세 이상 환자 7명이 포함됐으며 18명(72%)은 이전에 이식을 받은 경험이 있었다. 모든 환자는 급여 기준에 따라 imatinib, dasatinib 치료 실패 후 3차 치료로 ponatinib을 복용하였으며 환자의 상태와 기저질환 등을 고려하여 초기 용량으로 45 mg (68%), 30 mg (32%)을 복용했다.

재발/불응성 Ph+ ALL 환자에서 ponatinib/blinatumomab 

병용 치료의 효과를 알아보기 위한 후향적 연구도 진행됐다. 두 약제를 투여한 환자 26명 중 8명은 이식을 받았고 15명은 유지요법으로 ponatinib을 계속 복용했다.

1 cycle 투여 후 형태학적 CR이 96.2%, 완전 분자학적 관해(complete molecular remission, CMR)가 88.5%에 이르렀고 EFS 15.3개월, OS 20개월로 좋은 예후를 보였다. 이식군과 비이식군간 재발률은 유의한 차이를 보였으나 생존율에서는 유의한 차이가 없었다(EFS. p=0.37, OS. p=0.96). 

일본의 후향적 연구에서는 재발/불응성 백혈병 환자 10명(Ph+ ALL 7명, CML 3명)을 대상으로 ponatinib을 이식 전 투여했다.

5명(50%)은 이식 후 유지요법으로 ponatinib을 지속 투여했다. 환자의 80%는 이전에 다른 TKI 치료 경험이 있었으며 70%에서 T315I 돌연변이가 검출됐다. 연구 결과 ponatinib 투여량(중간값)은 15 mg이었고, 혈관 폐색 이상반응은 발생하지 않았으며 Ph+ ALL 환자 5명에서 혈액학적 관해에 도달했다. 아울러 유지요법 시에는 유효한 최소 혈중약물농도를 확보하기 위해 악물 농도 측정이 중요할 수 있다는 점을 시사했다.

1차 치료 약물로서 Ponatinib의 효능

Ph+ ALL 치료에서 1·2세대 TKI 제제가 사용되고 TKI 치료 이후에도 재발(15~51%)이 나타남에 따라 미국 MD Anderson 암센터는 Ph+ ALL 진단 환자(65명)에게 처음부터 ponatinib을 투여하는 임상 연구를 진행했다. 1차 치료로 ponatinib을 Hyper CVAD와 병용 투여한 결과, CR과 CMR이 100%, 83%에 이르렀고 조기 사망도 없었다.

3년, 5년째 EFS는 각각 70%, 67%, 3년, 5년째 OS는 76%, 71%였다. 65명 중 15명 환자가 allo-SCT를 받았으며, 이식군과 비이식군간 생존율에는 유의한 차이가 없었다(P=0.32). Grade 3 이상의 감염이 86%에서 발생했고 동맥폐색사고(arterial occlusion event, AOE)가 5건(grade 3 이상 불안정협심증 2건, grade 5 치명적 심근경색 2건 포함)에서 발생했다. 환자는 45 mg로 시작하여 용량 조절이 허용됐으며 감량으로 치명적 심혈관계 사건은 피할 수 있다고 보고했다. 

이탈리아 23개 기관에서 진행한 임상2상 연구에서는 60세 이상이거나 18세 이상 성인이면서 고용량 항암화학요법과 이식이 부적절한 Ph+ ALL 환자 44명에게 1차 치료로 ponatinib 45mg과 prednisolone 60 mg/㎡/day를 병용 투여한 연구를 진행했다. 연구 결과 24주째 CHR이 86.4%에 이르렀고 CMR도 40.9%로 높은 반응률을 보였다. Median EFS는 14개월이었고 안전성 평가에서 가장 흔한 이상반응은 간 효소치 상승, 무력감, 발진 등이었다. 

결론
Ponatinib (Iclusig®)은 Ph+ ALL 치료에 효과적인 약제로 향후 1차 치료제로서의 가능성도 기대되며, 특히 T315I 돌연변이가 있는 환자에서는 1차 치료 약물이다. 재발/불응성 Ph+ ALL에서 ponatinib/blinatumomab 병용요법은 이식과 무관하게 선택 가능한 우수 치료 옵션으로 일부 환자에서는 이식 없이 생존율을 개선시키는 것으로 보인다.

적절한 용량의 ponatinib/steroid 병합 치료는 고령 환자에서 좋은 치료 전략으로 판단되며, allo-SCT 이후의 ponatinib 저용량 유지요법은 약물 독성의 우려 없이 긍정적인 예후가 기대된다.