만성골수성백혈병(chronic myelogenous leukemia, CML) 환자의 예후는 티로신 키나아제 억제제(tyrosine kinase inhibitors, TKI)가 개발된 이후 다른 혈액암 질환 에 비하여 우수한 성적을 나타내고 있다. 그럼에도 불구 하고 TKI의 저항성 발현 및 돌연변이 발생에 따른 효과 결 여와 불내성에 따른 이상반응 등의 이유로 일부 환자에서 는 치료에 실패한다. 이러한 배경에서 T315I 돌연변이 및 2세대 TKI에 대한 저항성을 극복하기 위해 3세대 TKI인 ponatinib이 개발됐다.

PACE 연구는 2세대 TKI에 저항성 또는 불내성을 나타 내거나 T315I 돌연변이가 발생한 CML 환자들을 대상으 로 ponatinib을 투여한 임상2상 연구다. PACE 연구에 참 여한 만성기 CML 환자 270명의 기저 특성을 살펴보면 80% 가 dasatinib 및 nilotinib에 저항성을 경험했으며, 24%가 T315I 돌연변이를 보유했고, BCR-ABL1 수치가 10% 이상 인 환자가 74%에 달했다. 즉 과거 치료 경험이 있었던 예후 가 좋지 않은 환자들이 주요 연구 대상이었음에도 불구하 고 ponatinib의 투여 결과 54%의 환자들이 완전세포유전 학적 반응(complete cytogenetic response, CCyR)에 도 달했으며, T315I 돌연변이를 가진 환자군은 그렇지 않은 환 자군에 비해 더욱 우수한 치료 반응을 나타냈다.

이러한 근거들에 따라 유럽백혈병네트워크(European Leukemia Net, ELN) 및 미국종합암네트워크(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)에서는 2세 대 TKI에 저항성을 보여 CML 치료에 실패한 환자에게 ponatinib의 투여를 권장하고 있다.

이러한 경우 ponatinib으로의 변경은 빠를수록 좋기에 가능한 조기 투여되어야 한다. PACE 하위 그룹 연구 결과 에 따르면 이전에 1종류의 2세대 TKI를 투여 받았던 환자 군에게 ponatinib을 투여한 경우, CCyR 도달률이 약 80% 으로 나타난 반면 이미 4종류의 TKI를 투여 받은 환자군의 경우, CCyR 도달률이 약 30%로 나타났다. T315I 돌연변이 보유 환자군의 치료 반응이 비교적 좋게 나타났던 이유도 해당 돌연변이를 보유하지 않은 환자군에 비해 ponatinib 을 조기에 투여했기 때문이다. Ponatinib의 안전성은 전반 적으로 다른 TKI와 유사하게 나타났다.

다만 5년간의 추적 관찰 결과, 25%의 환자가 동맥폐색증을 겪었다. 그러나 혈 관 부작용을 겪은 대다수의 환자가 이미 기저 상태에서 고 혈압, 허혈성 심질환, 당뇨병, 고콜레스테롤혈증과 같은 심 혈관계 이벤트의 위험성이 높은 병력을 가지고 있었다. 또 한 ponatinib의 용량과 동맥폐색증 발생 위험의 연관성을 분석한 결과, ponatinib의 용량을 15 mg씩 감량할 때마다 동맥폐색증 발생의 위험성이 1/3로 감소되었다는 점이 밝 혀졌다. 이에 따라 약효를 유지하면서 동맥폐색증 위험성을 감소시키기 위해, ponatinib의 시작 용량을 45 mg으로 유 지하되 최적의 치료반응에 도달 시 반드시 용량을 감량해야 한다는 점이 권고되었다.

OPTIC 연구는 기존 TKI의 저항성 및 불내성을 보이 거나 T315I 돌연변이가 있는 성인 만성기 CML 환자에서 ponatinib의 유효성과 안전성을 최적화할 수 있는 투여 용량을 평가하였다. 투여 시작 용량을 각 45 mg, 30 mg, 15 mg으로 분류하여 무작위 배정하고 최적의 치료 반응 (BCR-ABL1 ≤1%)에 도달하면 용량을 15 mg으로 감량하 였다.

결과적으로 12개월째 최적의 치료 반응에 도달한 환자 비 율은 45 mg군 47.3%, 30 mg군 33.3%, 15 mg군 22.3%를 나타내 45 mg 투여 시작 용량이 가장 효과가 우수하였으며 심혈관계 부작용 발생은 45 mg군 5.3%, 30 mg군 4.3%, 15 mg군 1.1%를 나타내었다. 즉 만성기 CML에서는 45 mg 투여하여 BCR-ABL1 ≤1%에 도달시 15 mg으로 감량하는 것이 최적의 치료 효과를 나타내는 방법으로 제시되었다.

요약하면 ponatinib은 2세대 TKI에 대해 저항성을 보이 는 만성기의 CML 환자에게 가장 효과적이며, 최대한 조기 에 사용하는 것이 필요하다. 특히 고위험군인 T315I 돌연변 이 보유 환자, TKI 노출이 많았던 환자, BCR-ABL1 수치 가 10% 이상으로 기존 치료 반응이 좋지 않았던 환자들의 경우 ponatinib 45 mg을 시작 용량으로 선택하는 것이 가 장 효과적이며, ponatinib의 용량 조절 전략을 적절히 활용 하면 내약성을 개선시킬 수 있다.
 

현재 만성기 CML 환자에서 생존율 연장, 삶의 질 개선 및 기능적 완치(treatment-free remission, TFR)는 상당 부 분 달성했지만, 아직까지도 약제 저항성에 대한 미충족 요 구(unmet needs)가 남아있다.

1차 저항성은 TKI 치료에도 불구하고 사전에 정의한 시 기에 목표로 한 치료 반응에 도달하지 못한 경우를 의미하 며, 2차 저항성은 초기에는 치료 효과를 나타내다 치료 반 응을 소실하는 경우를 의미한다. 2015년 Blood에 발표된 하나 이상의 TKI에 치료 실패를 경험한 CML 환자의 5년째 생존율은 2가지의 TKI 사용 시 80%, 3가지의 TKI 사용 시 53%, 4가지 이상의 TKI를 사용 시 38%로 나타나 저항 및 불내성으로 인한 TKI 치료 실패가 많아질수록 통계적으로 유의하게 생존율이 감소한다는 것을 알 수 있다. TKI 저항 성의 대표적인 원인은 BCR-ABL1 돌연변이의 발생이고, 특히 T315I 돌연변이는 기존 1·2세대 TKI 약제에서 효과 가 없기 때문에 가장 문제가 된다.

2011년 ELN 지침에서는 가속기 또는 급성기 환자의 경우 진단시점부터 돌연변이를 지닐 가능성이 높아 돌연 변이 검사를 시행해야 하며, 그렇지 않은 경우 치료에 실 패했거나 최적이하반응(suboptimal response)을 나타 내는 환자에게 돌연변이 검사를 시행하도록 권고했다.

2021년 NCCN 지침은 환자가 TKI에 저항성을 나타내거 나 그러한 가능성이 있는 경우에 돌연변이 검사를 시행하 도록 권고하고 있다.

검사방법에 있어 생어염기서열분석 (sanger sequencing) 기법보다는 차세대염기서열분석(next generation sequencing)을 통해 복합 돌연변이 검출 및 낮 은 레벨의 돌연변이를 검출할 수 있다는 장점이 있으나, 비 용 등의 문제로 현재 임상에서 보편적으로 이용되고 있지는 않다.

만성기 CML 환자에서 완전세포유전학적 관해 획득 여 부를 기준점으로 간주했을 때, 1·2세대 TKI 치료에 있어, 1차 치료 TKI 저항성 발생률은 약 13~31%, 2차 치료 TKI 의 저항성 발생률은 약 50~60%로 나타났다. ESMO 가이드 라인에서는 만성기 CML에서 1차 약제인 1·2세대 TKI로 치료에 실패한 경우, 2차 약제로 ponatinib 및 앞서 사용하 지 않은 다른 TKI를 권장하고 있다. 2020 ELN 지침에서는 1·2차 약제로서 2세대 TKI를 투여하여 치료에 실패한 경 우, 다른 2세대 TKI를 선택하기 보다 ponatinib을 권장하 고 있으며, 임상 연구 또는 적합한 donor가 있을 경우 동종 조혈모세포이식을 고려한다.

PACE 연구에서는 CML 및 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia, Ph+ ALL) 환자 총 449명을 대상으로 ponatinib의 효과와 안전성을 확인하였다. PACE 연구에서 만성기 CML 환자는 약 60%를 차지했고, 이 중 57%가 ponatinib 투약 전 3개 이상의 TKI 치료를 받았고, 80%가 2세대 TKI에 저항성 을 보였다. 만성기 CML 환자에서 주요세포유전학적 반응 (major cytogenetic response, MCyR), CCyR 및 주요분자 학적 반응(major molecular response, MMR)는 각각 60, 54, 40%였고, 5년 추적 결과 82%에서 5년간 MCyR을 유지했다. 또한 5년째 전체생존율(overall survival, OS) 73%, 무진행 생존율(progression-free survival, PFS) 53%로 ponatinib의 우수한 효과가 확인되었다.

ponatinib 관련 실사용(Real-World) 데이터를 소개하 겠다. 먼저 프랑스 연구에서는 과거 2가지 이상의 TKI 치 료에 실패한 환자들을 대상으로 ponatinib을 투여한 결 과, MMR이 6개월째 67%, 18개월째 82%로 나타났다. 이 탈리아 연구에서는 1차 약제로 2세대 TKI인 dasatinib 혹 은 nilotinib을 투여하다 저항성 및 불내성의 이유로 약제 변경 시 2차 약제로서 ponatinib으로 교체한 비율이 각각 43.2%, 31.8% 였다. 특히 2세대 TKI의 중단 사유가 저항 성이었던 환자만을 대상으로 분석해보면 dasatinib 투여군 의 66.1%, nilotinib 투여군의 48%가 ponatinib으로 변경 한 것으로 나타났다. 즉 1차 치료로 2세대 TKI에 저항성이 나타날 때 2차 치료로 ponatinib이 선택되고 있음을 알 수 있었다.

현재 국내 CML 치료제로 ponatinib의 요양급여 적용기 준은 다음과 같다. imatinib을 포함하지 아니한 다른 TKI 에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성기, 가속기, 급성기 중 18세 이상 CML에서 2차 이상 사용 시 급여가 가능하며 imatinib을 포함한 다른 TKI에 저항성 또는 불내성을 보이 는 만성기, 가속기, 급성기 중 18세 이상 CML에서 3차 이상 사용 시 급여가 가능하다. 또한 T315I 양성인 18세 이상 만 성기 CML에 2차 이상, T315I 양성인 18세 이상 가속기 또는 급성기 CML에 1차 이상으로 사용 시 급여가 인정된다. 현재의 임상 지침과 급여기준으로 2세대 TKI의 저항성으 로 인해 치료에 실패한 만성기 CML 환자에게 ponatinib은 좋은 치료 옵션이 될 수 있다.
 

CML 치료에서 약제 불내성의 원인은 주로 오프 타겟 (off target) 효과에 기인한다. 예를 들어 BCR-ABL1 키나 아제를 표적으로 삼는 TKI는 실제 BCR-ABL1 키나아제 와 유사한 다수의 키나아제에 영향을 미쳐 원치 않는 이상 반응을 유발할 수 있다.

2세대 TKI인 dasatinib의 주요 이상반응으로는 흉막삼 출, nilotinib은 심혈관계 부작용, radotinib은 간효소수치 증가 및 고빌리루빈혈증, bosutinib은 설사 등이 보고되어 있다. 과거 연구 결과에 의하면 불내성으로 인한 약물 중단 비율은 2세대 TKI를 1차 약제로 투여 시 10%~15%였고, 2 차 약제로 투여 시 20~25%로 나타났다. 즉 치료 차수가 늘 어날수록 불내성 발생률이 증가했다.

불내성을 나타내는 환자 관리에서 가장 중요하게 고려해 야 할 점은 투여 약제의 용량 감량이며, 적절한 시기에 약제 변경도 고려해야 한다.

ELN 2020 지침에서는 환자, 의사, 지지요법, 연령, 생활 습관, 동반질환, 내약성 등 환자와 관련된 요소들을 동시 에 고려하여 약제 변경을 결정하도록 했다.

NCCN 2022 지침에서는 적절한 증상 치료에도 불구하 고 3~4등급의 급성 혈액학적 독성 또는 낮은 등급의 만 성 비혈액학적 독성이 발현될 경우 약제 변경을 권고하며 NCCN 2022 지침의 evidence block에서는 이전 TKI의 저항성 및 불내성을 보이는 만성기 CML에서 2차 약제로 ponatinib, asciminib 또는 bosutinib을 제시하고 있으며 특히 ponatinib은 4세대 TKI 제제인 asciminib과 비교 시 동등한 수준의 효과와 안전성, 근거 수준 및 일관성을 지니 며, 경제적인 약제임을 알 수 있다.

이전 투여한 TKI에 불내성을 보인 환자들을 대상으로 ponatinib의 효과를 분석한 연구를 살펴보겠다. PACE 연 구에 등록된 만성기 CML 환자 270명 중 14%가 앞선 TKI 치료에 불내성을 보인 환자였으며 19%는 기존 TKI 치료 에 저항성과 불내성이 모두 나타난 환자였다. ponatinib 45 mg으로 투여를 시작했고, 이후 혈관 사고의 위험을 낮추기 위해 MMR 또는 MCyR에 도달한 일부 환자에서 선제적으 로 용량을 감량했다.

그 결과 만성기 CML 환자 중 약 90% 이상이 감량 이후에도 40개월간 치료 반응을 유지했다. 이 는 적절한 시기에 치료 반응을 보인 환자에게 이상반응을 줄이기 위해 선제적으로 감량을 하더라도 치료 반응이 상당 히 오랜 기간 유지된다는 점을 시사한다. 동맥폐색증은 평 균적으로 심혈관 6.4개월, 말초혈관 15.9개월, 뇌혈관 17.5 개월에 발생했으며, 고혈압, 당뇨, 고지혈증 등의 심혈관계 과거력이 있거나 75세 이상인 경우 발생 빈도가 높았다. 그 러나 동맥폐색증이 새롭게 발생한 환자 비율은 ponatinib 의 용량 감량에 따라 감소했다. 이는 ponatinib의 용량과 동맥폐색증과의 연관성을 나타낸다.

OPTIC 연구에서는 만성기 CML 환자 중 기존 TKI 치 료에 저항성 및 불내성을 가지거나 T315I 돌연변이가 나타 난 환자 283명이 포함되었으며, 일일 최초용량을 15 mg, 30 mg, 45 mg로 달리해서 무작위 배정하고 BCR-ABL1 수치가 1% 이하에 도달 시 ponatinib 투여 용량을 15 mg으 로 감량했다. 연구 결과 36개월째 OS는 45 mg 89%, 30 mg 88%, 15 mg 91%로 나타났으며 PFS는 45 mg 72%, 30 mg 66%, 15 mg 69%로 45 mg에서 효과가 가장 높았다. 종합 해 볼 때 45 mg을 최초 용량으로 투여하여 치료 반응에 도 달한 후 15 mg으로 감량한 환자군에서 위험성 대비 치료 이 득이 가장 높았다.

본 연구는 최적의 치료반응을 위해서는 치료 초기 ponatinib 45 mg을 투여하되 이상반응을 고려하여 적절한 시기에 감량하는 것이 중요함을 시사한다.