Current status of PKD management in Japan

이 좌담회에는 일본 후생노동성 난치성 신장질환 그룹의 다낭신장병(PKD) 분과회 소속인 주요 교수들이 참석하였으며, 현재 PKD에 대한 다양한 연구와 임상에 대한 논의를 활발하게 진행하고 있다는 점을 먼저 소개한다. 

신장의 바소프레신 수용체에 작용하는 tolvaptan (삼스카®)은 ADPKD의 진행을 늦추는 세계 첫 치료제로 2014년 일본에서 승인을 받았다.

현재 tolvaptan의 일본 요양급여 대상은 총신장부피(TKV) 750 mL 이상, TKV 연 5% 이상 증가하는 난치병 조건을 만족하는 ADPKD 환자이다. 2021년 9월 기준으로 약 8,600명의 일본인 환자가 tolvaptan을 복용하고 있는 것으로 알려져 있다.

Tolvaptan 복용 환자는 주로 만성신장병 3~4단계에 해당하며 신기능이 상당히 악화된 경우가 많다. 특히 4단계의 대부분의 환자들은 creatinine 수치가 높고, 스스로도 신기능의 악화를 인지하고 있어서 상당수가 tolvaptan을 복용하고 있다. Tolvaptan의 초기 용량은 60 mg이며, 평균 복용 용량은 73.5 mg이다. Tolvaptan의 최대 허용량이 120 mg이고, 고용량을 복용할수록 더 효과적이라는 점을 감안할 때 용량 조절에 대해 심도있게 고려해 볼 여지가 있다.

유전질환인 ADPKD는 무증상이거나 질환에 대한 인식이 부족하여 의외로 환자 본인이 해당 질환을 가지고 있다는 점을 알지 못하는 경우가 많다. 일본에서는 주로 30대 환자들이 건강검진을 통해 ADPKD를 진단받고 있는데, 더 어린 연령대에서는 일반적으로 건강검진을 받지 않기 때문에 ADPKD의 조기 발견이 어렵다.

참고로, 최근 일본에서는 건강검진 시 신장 양쪽에 낭종이 존재하는 경우, 기존의 경과 관찰에서 정밀 검사로 검사 항목을 변경하여 ADPKD을 조기 발견할 수 있도록 조처했다.
 

Indicators of pathological progression
(kidney volume, renal function, and other factors)
 

ADPKD의 병리학적 진행 지표로 신기능 및 신장부피를 비롯하여 간 낭종 및 임상 증상이 중요하며, 특히 tolvaptan 복용 후 요삼투압에 대한 중요성이 강조되고 있다.

ADPKD의 첫번째 치료 지표는 신기능이다. 30~40대 ADPKD 환자 192명을 대상으로 5년간 추적 관찰한 일본 연구에서는 신기능 저하 요인으로 사구체여과율의 감소가 빠른 경우, HDL 콜레스테롤 수치가 낮은 경우, 요단백 수치가 높은 경우, 그리고 빈혈을 보고했다.

두번째 치료 지표는 총TKV다. 앞서 언급한 연구에서는 TKV 증가 요인으로 연령 및 공복 혈당 등이 관련 있는 것으로 분석됐다.

다음 치료 지표는 간 낭종이다. 2006년 Bae KT 연구팀에 따르면 고령일수록 간 낭종 발생이 증가했다. 환자에 따라 병세가 진행되면 간 낭종이 상당히 커져 복부팽만감으로 고생하는 경우가 적지 않음을 유념할 필요가 있다.

다음은 임상증상이다. Tolvaptan을 복용한 일본인 ADPKD 환자 관련 자료에서 복부팽만감(27.2%), 복통(16.5%), 혈뇨(7%) 등이 보고된 바 있다. Tolvaptan 치료로 임상증상을 개선시키는 것도 환자에게 중요한 지표가 된다.

 마지막 치료 지표는 삼투압이다. 2017년 Devuyst 연구팀은 2012년 NEJM에 발표된 TEMPO 3:4 연구결과를 토대로 ADPKD 환자들의 요삼투압을 분석했다. 다른 연구 결과와 유사하게 연령이 높을수록, TKV가 클수록, 기저 eGFR이 낮을수록 요삼투압이 낮았다.

그 밖에 성별, 인종, 혈압, TKV, 신기능이 요삼투압 관여 인자로 보고됐다. Tolvaptan 복용 후 신기능 저하가 느린 환자군에서 기저치 요삼투압이 높은 경향을 보였다. 즉, 요삼투압이 높은 환자일수록 tolvaptan의 효과가 더 가시적으로 나타난다고 할 수 있다.

더불어 tolvaptan 복용 후 요삼투압이 극적으로 감소할수록 신기능의 저하는 더욱 느리게 발생했다. 이를 고려할 때 요삼투압 역시 하나의 병태 진행의 지표가 될 것으로 고려한다.

Therapeutic strategies for early stage ADPKD
 

ADPKD의 진행 속도를 예측하는 주요 인자 중 하나는 유전자 변이다. PKD1 유전자에 돌연변이(truncated mutation)가 발생하면 ADPKD 진행 속도는 빨라진다. 반면 PKD2 유전자에 돌연변이가 발생하면 상대적으로 진행 속도가 느리고, 예후도 나쁘지 않다.

한편 캐나다의 한 연구에서는 동일 유전자를 지닌 한 가계 내에서도 ADPKD의 진행 속도가 다를 수 있다고 보고했다. 그 외 ADPKD의 진행에 영향을 미치는 인자로는 남성, 35세 이전 고혈압 및 비뇨기계 관련 합병증 동반 여부 등이 있다.

2018년 미국 Mayo Clinic은 ADPKD의 진행 속도를 늦추기 위해 염분 제한 및 고혈압 관리, 수분 섭취, 칼로리 제한, 고지혈증 관리를 권고했다. 특히 혈압 관리는 TKV 증가 속도를 늦출 수 있다.

2014년 NEJM에 발표된 HALT PKD 연구A에서는 ADPKD를 동반한 고혈압 환자들을 대상으로 연간 TKV 증가율을 비교했다. 그 결과 수축기혈압(SBP)을 95~110 mmHg으로 조절한 엄격한 혈압 치료군의 TKV 증가율(5.6%)은 SBP를 120~130 mmHg 이하로 조절한 표준 치료군의 TKV 증가율(6.6%) 대비 유의하게 낮았다. 혈압이 높아지면 신장 내 혈류량 증가로 인해 낭종 성장이 촉진되는 것으로 추정한다. 단, 과도한 혈압 강하는 허혈 증상을 유발할 수 있으므로 주의가 필요하다. 이 연구에서 신기능은 혈압 관리에 따라 유의한 차이를 나타내진 않았지만, 비교적 엄격한 혈압 치료군에서 잘 유지되는 것으로 나타났다. 고혈압은 TKV의 증가 속도와 상관관계가 있으므로 조기의 적극적인 혈압 관리를 통해 낭종의 증가 속도를 늦추는 것이 필수적이다.

Tolvaptan은 바소프레신 제2수용체의 길항제로 ADPKD에 특이적인 약제다. Tolvaptan은 작용 기전상 낭포 내 cyclic AMP 형성을 저해하여 낭종의 형성을 억제하며, TKV 성장 속도를 위약 대비 절반으로 감소시킬 수 있다.

TEMPO 3:4 연구 및 후속연구인 REPRISE 연구에 따르면 tolvaptan 투여 시작 시점의 신기능이 좋을수록 말기신질환(ESRD)으로 진행하는 시기를 늦출 수 있었다. Fouad T 연구팀의 가설 외삽에 따르면 ESRD로의 진행은 tolvaptan 투여 시작 시점의 eGFR 수치가 높을수록 지연되는 것으로 추정한다(eGFR 90 ml/min/1.73㎡ : 7.3년, 60 ml/min/1.73㎡ : 4.4~6.8년, 45 ml/min/1.73㎡ : 2.9~4.5년, 30 ml/min/1.73㎡ : 약 2년)<그림 1>.

                그림 1. Tolvaptan의 말기신질환(ESRD)으로 진행 지연 효과(가설 외삽)

요컨대 초기 ADPKD 환자에서 엄격한 혈압 관리 및 tolvaptan 투여는 효과적인 치료 전략이다. 특히 진행성 ADPKD 환자는 가능한 한 빠른 치료 중재를 통해 더 우수한 치료 효과를 얻을 수 있음을 강조한다.
 

Tolvaptan target dose and long-term usage data
 

홋카이도 대학병원은 신기능과 TKV에 대한 tolvaptan의 영향을 조사하고자 ADPKD 환자 196명(tolvaptan군 : 81명, 대조군 : 115명)을 약 5년간 추적 관찰했다.

Tolvaptan 투여군의 대다수는 Mayo 분류상 신기능이 상당히 악화된 1C~1E에 속했고, 대조군은 tolvaptan 투여군 대비 1A~1B의 환자 비율이 상대적으로 높았다.

Tolvaptan 투여군에서도 eGFR은 완만하면서도 지속적인 악화 양상을 보였지만, tolvaptan 비투여군에 비해 두드러진 TKV 증가 억제 효과를 나타냈으며, 특히 Mayo 분류 1B~1C에 속한 환자에서 유의한 차이를 나타냈다. 환자수가 적긴 했지만 1D 환자군도 유사한 결과를 보였다. 다만 1E 환자군에서는 그 효과가 감소했다. Tolvaptan을 투여한 1E 단계의 환자는 1B~1D 단계에 속한 환자에 비해 낮은 신장 생존율을 나타냈기 때문에 tolvaptan의 효과가 상대적으로 낮은 것으로 추정한다.

Tolvaptan 투여군을 투여 전후로 비교 분석한 결과, Mayo 분류 1B 환자군에서는 eGFR의 변화가 치료 전 약 -4.7에서 치료 후 약 -2.0으로 개선됐으며, 1C 환자군도 치료 전 -4.3에서 치료 후 약 -2.8로 개선됐다. 요컨대 Mayo 분류상 1B~1C와 같이 상당히 신기능이 저하된 환자에서도 tolvaptan 복용으로 신기능의 저하를 억제할 수 있으며, 이를 CKD 단계에 적용하면 3A, 3B 단계에 해당하므로, Mayo 분류 1B, 1C가 CKD 3A, 3B 단계에 부합하는 것으로 생각해 볼 수 있다.

일본의 진료 지침에 따르면 eGFR 15 ml/min/1.73㎡미만인 경우 tolvaptan 투여를 중단한다. 치료 중단 환자의 대부분은 Mayo 1E, CKD 4단계에 해당됐다. 반면 tolvaptan 복용 지속 환자의 상당수는 CKD 1~2단계에 속했다.

Tolvaptan 투여 용량은 생각보다 높은 편이었는데, 전체 환자의 77%가 tolvaptan 120 mg을 복용했고, tolvaptan 투여 중단 환자의 68%, 지속 환자의 86%가 120 mg을 복용하고 있었다<그림2>. 120 mg은 고용량이지만, 특별한 부작용은 관찰되지 않았고 치료 효과면에서도 우수했다. 따라서 tolvaptan의 투여 용량을 무난하게 증량할 수 있었다고 생각한다. 현재 치료를 지속하고 있는 환자의 경우 TKV가 지속적으로 변하지 않고 유지되고 있으며, 신기능의 저하 속도도 완만한 경향을 나타내고 있다.

                             그림 2. 홋카이도 대학병원의 tolvaptan 투여 용량

결론적으로 tolvaptan은 장기간 투여해도 안전하고 효과적인 약제라고 할 수 있다. 이러한 tolvaptan의 치료 효과는 신기능이 악화되기 전, 조기에 투여를 시작해야 극대화할 수 있음을 강조하고 싶다.
 

Appropriate Use of Tolvaptan to Avoid Liver Injury
 

Tolvaptan에 의한 간 손상은 약물에 대한 면역관용이 제대로 형성되지 않을 때 주로 발생한다.

TEMPO 3:4 연구에서는 ALT가 정상상한치의 3배를 초과하는 환자의 비율이 tolvaptan군에서 4.4%로 나타났다. ALT 수치 상승이 발생한 시기는 치료 시작 이후 3~18개월째였고, 중증도에 따른 차이는 유의하지 않았다.

Tolvaptan을 복용한 총 4,519명의 ADPKD 환자들을 대상으로 실시한 일본의 시판 후 조사에서 간 손상 환자는 338명인 7.5%로 TEMPO 3:4 연구보다 더 높은 빈도를 나타냈다. 이는 ALT 수치가 정상 수치 상한의 3배 이상인 경우를 기준으로 했던 TEMPO 3:4 연구와 달리 일본에서는 ALT 수치가 정상의 상한을 넘어서면 바로 간 손상으로 판정을 했기 때문인 것으로 보인다. 이 중 232명을 대상으로 한 하위 분석에서 중증 이상반응은 tolvaptan 투여 후 12개월 이전에 발생했으며, 저용량에서도 발생한 것으로 보아 용량 의존성은 없는 것으로 보인다.

간 손상 발생으로 tolvaptan을 중단한 경우, 약제 투여 중단 이후에도 약 한 달 정도 ALT 수치가 지속 상승한 경우가 있었지만, 모든 환자의 ALT 수치는 가역적으로 회복되었다. ALT의 최대 수치가 100 U/L 미만이었던 환자들의 경우, 약물 증량 또는 유지에 관계없이 2~3개월에 걸쳐 점차적으로 회복되었다. Tolvaptan 투여로 간수치가 회복되지 않았던 환자들은 약물 감량, 유지 또는 증량에 관계없이 ALT 최대 수치가 200 U/L 이상이었던 점을 주목할 필요가 있다.

종합해보면, tolvaptan에 의한 간 손상은 대사성 특이 체질에 의해 발생하며, 치료 시작 이후 약 2개월째부터 발생하는 경우가 많았다. 대체로 tolvaptan 복용 중단 시 간수치는 회복되지만, 중단 후에도 ALT 수치가 계속 상승하는 경우도 있으므로 주의할 필요가 있다. Tolvaptan 이외의 원인을 고려하여 약제 복용을 지속하는 경우에도 ALT가 100 U/L 이상에 이르면 가역적 회복이 어려우므로 즉시 투약을 중단하는 것이 바람직하다.
 

Current view for treatment of ADPKD in Korea and whats the next cornerstone for patients?
 

국내 건강보험심사평가원이 2020년 발표한 통계 자료에 따르면 ADPKD로 진료받는 환자는 약 5,770명에 이른다. 이 중 빠른 진행(rapid progression)으로 추정되는 환자는 약 2,000명이다. 대한신장학회 투석환자 등록사업 자료에 따르면 말기신부전으로 투석을 받는 환자의 1.5~2.0%는 ADPKD가 원인 질환이다.

Tolvaptan은 국내에서 2015년 12월 사용 승인됐고, 2019년 6월 보험 급여가 인정됐다. 급여 인정 이후 급격히 환자가 증가하여 2021년 8월 기준 약 800명이 tolvaptan을 복용하고 있다.

국내 요양급여 대상은 최초 투여 시 CKD 2~3단계로 빠른 진행을 보이는 18세 이상의 ADPKD 환자이다. 해당 조건이 만족되면 이후 신기능이 악화되어 CKD 4단계까지 진행되어도 tolvaptan을 사용할 수 있다.
처방일수는 한 회에 30일로 제한되며, 매달 간기능 검사, 전해질 검사를 시행한다. 최근 규정이 완화되어 tolvaptan 복용 18개월 이후부터는 3개월에 한 번씩 모니터링하여 보험을 인정받을 수 있으나 처방일수는 1회 처방 시 30일 제한이 유지되어 개선이 필요하다.

2021년 8월 대한신장학회 산하 연구단체로 출범한 다낭신 연구회는 현재 tolvaptan에 대한 국내 환자에서의 효과 및 안전성을 검증하는 임상 4상 ESSENTIAL 연구를 진행하고 있다. 1차 평가변수는 이상반응 등 안전성 관련 변수고, 2차 평가변수는 tolvaptan 복용 전후 연간 TKV 변화 또는 eGFR 변화인 유효성 관련 변수이다. 연구 설계는 TEMPO 3:4 연구와 유사하며 총 118명의 환자가 등록됐고, 21명이 중도 탈락, 5명이 임상 종료, 92명이 임상 진행 중이다.

2010~2012년 약 575명의 환자를 대상으로 한 코호트 연구에서는 차세대염기서열 분석(NGS) 데이터를 이용해 유전자 변이를 찾는 검사를 진행했고, 2011~2020년 한국인 만성콩팥병 장기 추적 연구 사업(KNOW-CKD)의 PKD 환자 코호트에 364명의 ADPKD 환자를 등록하여 현재까지 TKV를 포함한 여러 임상 지표들을 추적 관찰하고 있다. 또한 약 800명의 환자를 등록하여 유전자패널(gene panel)을 이용해 유전자 진단을 하는 연구를 진행하고 있다. 유전자패널을 통해 진단되지 않는 환자들이나 비전형적인 PKD 환자들은 표적엑솜염기서열검사법(TES), 복합결찰의존탐침증폭법(MLPA), 전체엑솜염기서열분석(WES) 등을 통해 유전적 분석 파이프라인을 구축하여 조기 진단에 도움을 주고자 연구를 진행 중이다.
 

Tolvaptan, 2 years in Korea: What have we learnt and whats next viewpoint?
 

서울대학교병원에서 진료받는 ADPKD 환자는 2021년 기준 약 1,000~1,400여 명, 그 중 tolvaptan 복용 환자는 약 60여 명으로 지속 증가하고 있다. 대개 복용 기간은 1년 내외이며 장기 복용한 환자는 아직 많지 않으나 의료진 사이에 경험을 공유하며 점점 처방을 늘려가고 있다. 국내에서는 급여를 고려하여 Mayo 분류 1C~1E 환자에서만 tolvaptan을 처방하고 있지만, 1B에 해당하는 환자 중 진행이 빠른 환자에서는 치료 효과가 있을 것으로 예상한다.

Tolvaptan의 복용 용량은 가이드라인에 따라 60 mg으로 시작하여 1~2주 후 90 mg으로 증량하고, 탈수나 질소혈증 등이 관찰되지 않으면 적극적으로 120 mg까지 증량한다. 단, 체구가 작은 여성 또는 BMI가 낮은 환자는 주의하여 증량하고 있다. 실제 60 mg, 90 mg, 120 mg으로 갈수록 용량의존적으로 TKV 억제 효과가 더 좋은 것으로 알려져 있기 때문에, 환자의 내약성이 좋다면 최대 용량 사용을 독려하고 있고, 실제 진료 상황에서도 최대 용량을 많이 사용하고 있다.

현재까지 추정되고 있는 Tolvaptan의 주요 중단 원인으로 비용(약 2.5%), 간독성(약 2%), 구갈, 빈뇨, 야뇨 등의 부작용(3% 내외) 등이 있었다. 실제로 이러한 문제로 인해 복용을 주저하는 환자들에게 치료를 독려할 수 있는 방안을 학회 차원에서 강구하고 있다.

복약 지도 시 일반적으로 아침 7시, 오후 3시 tolvaptan 복용을 권장하고 있는데, 오후 복용 약제를 저녁 식후에 복용해서 야뇨 증상을 호소하는 환자가 의외로 많다. 복용시간 엄수와 수술, 비행 또는 오랫동안 물을 마시지 못하는 상황에서의 복용 일시중단 시 투약 방법 등에 관한 철저한 복약지도가 필요하다.

최근 shared decision making은 신장학 분야에서 중요한 화두로 떠오르고 있다. ADPKD는 유전질환 특성상 환자들이 질환 자체에 대해서는 충분히 인지하고 있는 반면, 질환에 대한 두려움이 크고 치료 효과에 대한 신뢰가 적은 경우가 많다. 따라서 의사는 환자에게 tolvaptan의 신기능, TKV 개선 효과 및 다양한 합병증 억제 효과를 잘 설명하고 치료를 독려하며 환자와 함께 적극적으로 치료 의사결정을 공유해야 한다.
특히 보험 인정이 가능한 초기에 tolvaptan 복용을 시작하는 것이 중요하다. 대한신장학회에서도 ADPKD에 대한 환자와 일반인의 이해를 돕기 위해 교육자료를 준비 중이다.
 

 Panel Discussion

ADPKD 치료의 최신 토픽과 미래 전망
 

송영림 : ADPKD 환자에서 목표 혈압을 어떻게 설정하는지와 엄격한 혈압 관리 시 고혈압성 사건 또는 허혈 손상에 대한 위험을 줄이기 위해 어떠한 방법을 활용하시는지 궁금합니다.

Tatsuya Suwabe : 30세 이상의 ADPKD 환자는 SBP 110 mmHg 이하를 목표 혈압으로 정하고, 고령에서는 허혈 위험이 높아지므로 목표 혈압도 올리는 편입니다. 엄격한 혈압 조절을 위해서 갑자기 고혈압 약제의 용량을 늘리면 허혈이 발생할 수 있기 때문에 서서히 수 개월에 걸쳐 증량합니다.

김성균 : 간기능 손상은 기본적으로 특이체질반응(idio-syncratic response) 때문이라고 생각하지만, 실제 임상 현장에서의 경험상 지방간, 남성, 높은 BMI, 스타틴 병용 등 간기능 손상의 위험 인자가 영향을 미친다고 생각합니다. 이에 대해서 연구한 자료가 있는지요?

Toshio Mochizuki : 간기능이 손상된 환자가 각 병원에 대략 10% 정도 있다고 보는데, 아직까지 위험 인자에 대한 충분한 분석은 이루어지지 않고 있는 상황입니다. 

박혜인 : 일본에서 CKD 1단계이지만 비교적 TKV가 큰 ADPKD 환자에게 tolvaptan을 처방한 경험이 있는지요? 고령 환자들에서도 처방 경험이 있는지요?

Saori Nishio : CKD 1단계 환자는 아직 신기능이 양호하기 때문에 대개 tolvaptan 복용을 원하지 않는 편이지만, 최근 일본 내에서 tolvaptan 조기 투여의 중요성이 인식되면서 복용을 원하는 환자도 늘고 있습니다. 다만 신기능이 좋은 환자의 경우 tolvaptan 투여 시 신기능의 초기 저하 현상이 있어 환자에게 충분히 사전에 주의 사항을 설명해야 합니다. 일본에서는 80세 환자분이 복용하시는 경우도 있고 별도로 연령에 제한을 두지는 않습니다.

정연순: 상염색체 우성 다낭성 간질환(ADPLD)이 Type 3로 diffuse하게 심해서 ADPKD보다 우세하게 나타나는 환자의 경우, tolvaptan의 사용기준이 따로 있을
까요?

Dr. Toshio Mochizuki : 간 낭종이 큰 환자에게 tolvap-tan을 처방하는 경우가 있기는 하지만 그런 환자에서 간 손상 위험이 높은 것만은 아닌 것 같습니다. 간 손상은 환자 개인 체질에 따른 것이기 때문에 간 낭종 때문에 tolvaptan 처방 대상에서 제외하지 않습니다.

김효상 : 간 이식으로 면역억제제를 복용하던 환자가 삼스카®처방을 원한 경우가 있었는데 유사한 경험이 있는지요?

김용철 : Tolvaptan 투여 전 신증후군 범위의 단백뇨로 인해 고용량의 steroid를 투여한 환자가 있었습니다. 이후 환자는 완전 관해에 도달했고 steroid를 5 mg QD까지 감량하면서 tolvaptan의 사용을 원했던 증례가 있습니다. 현재 환자는 tolvaptan을 잘 복용하고 있습니다.

김효상 : Tolvaptan 증량 시 요삼투압 관련 기준이 있는지요?

Saori Nishio : 요삼투압은 사실 tolvaptan 60 mg만 복용해도 상당히 낮아지기 때문에 증량하더라도 삼투압에 크게 영향을 미치지는 않습니다. TKV 효과 등을 고려해서 가능한 최대용량인 120 mg까지 월 단위로 서서히 증량하고 있습니다.

정리ㆍ메디칼라이터부