최근 항고혈압 단일복합제의 임상적 효능에 초점을 맞춘 NOVEL 심포지엄이 온라인 웨비나로 개최됐다. 한국 고혈압 환자에서 telmisartan + S-amlodipine의 검증된 효능 및 안전성 을 주제로 손일석 교수(경희의대)의 강연이 진행된 후, 사전 질의와 답변이 이어졌다. 본지는 이날의 강연 및 질의응답 내용을 요약.정리했다.

국내 고혈압 치료 현황
  고혈압 소인은 전 세계 사망 원인 중 1위로 꼽힌다. 우리나라 성인 중 1200만 명 정도가 고혈압 환자로 추정된다. 고혈압 유병률은 전체의 약 30%로, 고혈압 환자 중 3분의 1이 치료를 받지 않고 있으며, 미치료군을 포함하면 고혈압 유병 인구의 혈압 조절률은 50%가 채 되지 않는다.
  혈압약을 처방받고 1년이 지나면 절반 이상이 치료를 중단한다는 해외 연구 결과가 보고된 바 있고 한국도 예외는 아니다. 환자의 복약순응도는 고혈압 환자의 예후로 직결 되므로 무엇보다 지속적인 환자 복약 관리가 중요하다. 현재 국내에는 다양한 함량의 복합제가 대거 출시되어 있고, 최근에는 고정용량 복합단일 제형으로 약의 개수를 줄이는 추세인데 이러한 변화는 환자의 복약순응도 개선은 물론, 임상연구로도 긍정적인 효과가 입증되어 있다.

적극적 혈압 조절-SPRINT 연구
  익히 알려진 SPRINT 연구는 적극적인 혈압 조절 필요성에 대한 이슈를 부각시킨 연구이다. 평균 3.26년의 연구 결과, 적극적 혈압조절군은 평균 2.8개의 고혈압 치료제를 복용했고 평균 혈압은 121.5 mmHg이였으며 표준치료군은 평균 1.8개의 약물을 복용, 평균 혈압 134.6 mmHg이었다. 적극적 혈압조절군에서 표준치료군 대비 심혈관계 질환 등의 발생 및 그로 인한 사망 위험도가 25% 감소(HR=0.75, p <0.001)했고 전체 사망 발생은 27% 감소했다(N Eng J Med. 2015). SPRINT 연구는 적극적 혈압조절군에서 저혈압, 실신, 전해질 및 신기능 이상을 유의해야 하고, 당뇨병,뇌졸중, 심부전 환자가 배제된 한계점이 있다. 또한 신기능의 악화가 관찰되어 만성콩팥병 환자에서 이득이 없었으나, 50세 이상 심혈관 관련 고위험 고혈압 환자에서 적극적인 혈압 관리는 예후 개선에 도움이 된다는 명제를 제시했다.

SPRINT 이후 각국의 고혈압 가이드라인
  적극적인 혈압 조절이 환자에게 확실한 이득을 가져온다는 SPRINT 연구가 발표된 이후 미국(2017 ACC/AHA)은 고혈압 가이드라인의 혈압 기준을 기존보다 10 mmHg 낮추는 과감한 행보를 보였다. 수축기 혈압 130 mmHg 이상 또는 이완기 혈압 80 mmHg 이상을 고혈압으로 규정했고 이에 따라 미국 성인의 약 절반이 고혈압 치료 대상이 되어 학계에 돌풍을 일으켰다.
  우리나라는 다각적인 숙고를 거쳐, 2018년 고혈압 진료지침 개정안에서 수축기 혈압 140 mmHg 이상 또는 이완기 혈압 90 mmHg 이상을 고혈압 기준으로 정했고 높은 이완기 혈압 조절의 중요성을 강조했다.
  유럽도 고혈압 기준을 수축기/이완기 혈압 140/90 mmHg 이상으로 규정하고 있으나, 항고혈압 치료를 통하여 혈압이 140/90 mmHg 미만으로 조절되는 내약성이 좋은환자에서는 130/80 mmHg 미만의 적극적인 혈압 조절을 권고했다.
  또한 고혈압 I단계(BP<160/100 mmHg)이거나 80세 이상 고령 환자가 아닌 경우에는 처음부터 2제요법의 single pill 전략, 즉 처음부터 병용요법으로 처방하되 단일복합제 한 알을 처방하는 전략을 내놓았다. 적극적인 혈압 조절을 위해 처음부터 저용량의 단일복합제로 시작하고 약물 증량에 따라 해당 단일복합제로 전환하는 single pill 전략은 환자의 편리성과 순응도 측면에서 매우 고무적인 방법으로 사료된다.
  우리나라는 2018 고혈압 진료지침에서 고혈압 2단계(SBP≥160 또는 DBP≥100 mmHg) 또는 고위험 고혈압 환자에서 저용량 2제요법으로 치료를 시작할 것을 권고하고있다<그림>.

Telmisartan의 장점

  혈압 변동성이란, 혈압을 측정할 때마다 혈압 수치가 달라지는 정도를 의미한다. 아침 혈압의 변동 폭이 큰 환자군 일수록 향후 심뇌혈관 질환으로 인한 사망률이 증가했다는 연구 결과가 일본에서 보고됐다. 혈압 변동성은 체내에서 장시간 지속되는 안정적 약물 동태에 기인하는 것으로 보이는데, 이러한 강점을 내세우며 반감기가 긴 여러 ARB 약제들이 연달아 출시됐다. 특히 telmisartan은 복용 1시간 후 최고 혈중농도에 도달하며 반감기가 24시간으로, ARB 계열 중 빠른 약물 효과와 긴 작용시간을 자랑한다. 임상연구에서 telmisartan은 혈압 변동성이 낮은 amlodipine과 동등한 24시간 안정적 혈압조절 효과를 나타냈다.
  Telmisartan은 다른 ARB에서는 찾아볼 수 없는 독특한 대사적 장점을 가지고 있다. PPARγ는 지방 분해, 당 대사 및 항염증 효과에 관여하는 핵내 수용체인데, telmisartan은 부분적인 PPARγ agonist로 작용하여 혈당이나 중성지방, 인슐린 강하 효과가 losartan 대비 유의하게 높음을 동물실험을 통해 입증했다. 또한 심근경색 등 다양한 고위험 환자군에서 심뇌혈관 질환의 예방 및 사망을 감소시키는 항고혈압약으로 자리매김하고 있다.

Telmisartan과 amlodipine 병용요법의 이점
  Telmisartan과 amlodipine은 모두 장시간 작용하는 대표적인 ARB, CCB 약물로 두 약물을 병용하는 경우 강력한 혈압강하 효과뿐만 아니라 혈압 변동성 감소 측면에서 시너지 효과를 발휘한다. Amlodipine은 강력한 동맥 확장 작용을 가진 약물로, 정수압 차이로 유발되어 이뇨제로는 해결할 수 없는 말초혈관 부종을 약 20%에서 발생시킨다. Telmisartan은 정맥·동맥을 동시에 확장시켜 정맥의 정수압 차이를 해소하여 주므로 병용 투여 시 CCB에 의한 부종을 상당 부분 감소시켜 준다. 실제 임상연구에서 amlodipine 10 mg 복용군의 부종 발생률은 17.8%인데, amlodipine 10 mg과 telmisartan 병용군은 8.9%, amlodipine 5 mg과 telmisartan 병용군에서는 1.7%로, 말초혈관 부종이 대폭 감소했다.

"Telmisartan과 S-amlodipine 병용요법은
장시간 지속적인 혈압강하 효과, 낮은 혈압변동성, 낮은 부종 발생으로
효능과 부작용 측면에서 고혈압 치료에 최적화된 조합이며,
단일복합제의 사용은 복약순응도를 향상시켜 환자의 예후를 개선시켜 준다."

Telmisartan + S-amlodipine 단일복합제: NOVEL study
  Telmisartan과 S-amlodipine 단일복합제의 효능과 안전성을 평가하기 위해 2013년부터 6년 4개월 동안 국내 2852개 의료기관에서 치료받은 4만4천 명의 환자를 대상으로 대규모 전향적 real-world 관찰연구가 실시됐다. 분석 결과, 복용 환자의 62.8%는 telmisartan 40 mg + S-amlodipine 2.5 mg을 복용했고, 19.4%는 T 80 mg + S-A 2.5 mg, 16%는 T 40 mg + S-A 5 mg을 복용했으며, 평균 투약기간은 약 175일이었다. 수축기 혈압은 13.5 mmHg, 이완기 혈압은 7.9 mmHg만큼 감소했고 전체 환자의 약 75%가 목표 혈압(수축기 BP < 140 mmHg 또는 20 mmHg 이상 감소, 이완기 BP < 90 mmHg 또는 10 mmHg 이상 감소)에 도달했으며 약 95%에서 혈압 감소 효과를 나타냈다(Adv Ther .2021). 투여 환자의 1.81%에서 이상반응이 보고됐고 다리 부종은 0.06%으로 거의 발생하지 않았다. 부종의 감소는 앞서 기술한 telmisartan과의 병용 이점과 더불어 기존 amlodipine이 아닌 S-amlodipine 사용에 기인하는 것으로 추정한다.
  혈압 치료의 시작을 정확한 진단이라고 한다면 치료의 반은 환자의 복약순응도 개선을 위한 의료진의 노력과 세심한 모니터링이다. 적절한 항고혈압 약물의 선택에 있어서 telmisartan과 S-amlodipine 병용요법은 장시간 지속적인 혈압강하 효과, 낮은 혈압변동성, 낮은 부종 발생으로 효능과 부작용 측면에서 고혈압 치료에 최적화된 조합이며, 단일복합제의 사용으로 복약순응도를 향상시켜서 환자의 예후를 개선시키는 탁월한 옵션으로 입지를 다졌다.

Q&A

Q1. 고혈압 초기 치료 시 목표 혈압과 약제 선택 기준이 궁금합니다.

  목표 혈압은 국내 고혈압 진료지침에 따라 BP 140/90 mmHg 미만으로 합니다. 심혈관계 질환, 당뇨병 동반 고위험군, 알부민뇨가 동반된 만성콩팥병에서는 130/80 mmHg 이하를 목표로 합니다.
약제로는 ACEi, ARB를 주로 처방하고, 신기능이 나쁜 환자는 모니터링에 특히 신경 씁니다. 부정맥, 심부전이 있을 때는 베타차단제, 그외 혈압 조절이 안될 때는 CCB를 사용합니다. ARB + CCB 복합제를 많이 선호하는 편인데, 2제로 조절이 잘 안되면 이뇨제 추가를 고려합니다.

Q2. ARB 성분별로 적응증이나 대사 작용에 차이를 보인다는 임상 보고가 있습니다. Telmisartan은 어떤 환자에서 주로 처방하는지요?

  Telmisartan은 장시간 작용하는 ARB 제제이므로 혈압이 들쭉날쭉한 환자와 혈압 조절이 잘 안되는 간경변 환자에서 CCB에 대체해서 처방할 수 있는 약제입니다. 또한 화학 구조상 telmisartan은 제조 과정에서 발암물질 생성의 우려가 전혀 없다고 합니다. 현재 국내에는 대략 9개의 ARB 제제가 있습니다. Losartan은 혈압강하 효과는 비교적 약하지만 요산을 낮춰주므로 통풍이 있고 혈압이 많이 높지 않은 환자에서 주로 사용합니다. Valsartan, candesartan은 심부전 위험 환자에게 주로 처방하며, 대부분은 telmisartan 등 반감기가 길고 혈압강하 효과가 좋은 신세대 ARB 처방을 선호하는 편입니다.

Q3. Telmisartan/S-amlodipine 80/5 mg은 기존 단일복합제의 고용량 약제입니다. 당뇨병 동반 환자등 이뇨제 처방이 꺼려지는 환자에서 ARB + CCB + diuretic 3제로 전환하기 전에 주로 처방을 하고 있는데 이에 대한 견해가 궁금합니다.

  당뇨병 등으로 이뇨제 사용이 부적절하다고 판단되는 경우 혹은 K+이 낮거나 소변을 자주 보는 것에 대해서 거부감이 있는 환자라면 telmisartan/S-amlodipine 80/5 mg의 고용량을 주로 처방하고 있습니다. 내약성이 좋지 않은 경우 등에서는 저용량 3제요법으로 처방합니다. 최근 심부전 환자에서 많이 사용하는 SGLT-2 억제제는 포도당 배출에 수반되는 Na+와 수분 배출로 이뇨 효과가 상당합니다. 당뇨병 환자이면서 심부전이 있다면 SGLT-2 억제제를 처방하여 이뇨효과를 볼 수 있습니다.

Q4. NOVEL study에서 사용된 telmisartan + S-amlodipine는 기존 telmisartan + amlodipine과 대비하여 어떤 임상적 이점이 있는지요?

  통상적으로 사용되는 일반 amlodipine은 약의 합성 과정에서 만들어지는 S- 및 R- 거울 이성질체의 혼합물이라고 합니다.
R-이성질체의 경우 이상반응 유발에 좀더 관여하고 S-이성질체의 경우 효과가 더 뛰어난 특징이 있는데, 추가적인 공정을 통해 S-amlodipine만을 분리할 수 있었습니다. 즉 S-amlodipine은 기존 amlodipine 대비 효과가 뛰어나 적정 투여량은 감소하고 약물의 안전성은 더 향상된 약물로, 텔미누보^®는 이러한 S-amlodipine을 사용한 복합제입니다.
또한 인습성을 개선한 병포장 제형이 출시되어 다른 약들과 함께 포장이 가능하므로 환자가 약을 편하게 복용할 수 있는 장점도 있습니다.

정리-[메디칼업저버 메디칼라이터부]