최근 ‘항혈소판제 요법의 최신 지견 및 향후 전망’을 주제로 좌담회가 개최됐다. 김재국 교수(대전을지의대)가 좌장을 맡았으며, 김지훈 과장(대전선병원), 신종욱 교수(세종충남의대), 조성래 과장(유성선병원)의 강연이 진행된 후 심도 있는 논의가 이어졌다. 본지에서는 이 날의 강연 및 논의 내용을 요약·정리했다.
Efficacy of Aspirin Clopidogrel, Ticlopidine in stroke prevention: 항혈소판제의 비교 및 사용의 근거
항혈소판제는 혈소판의 활성화 기전 중 어느 단계에 작용하는가에 따라 다양하게 분류할 수 있다. 그 중 P2Y12를 가역적으로 차단하여 혈소판의 응집을 방해하는 약제로 clopidogrel, ticlopidine, prasugrel, ticagrelor가 있지만 출혈의 위험성 때문에 신경과에서는 clopidogrel, ticlopidine 만이 주로 사용되고 있다. aspirin과 clopidogrel을 병용하는 2제 요법은 중증 심뇌혈관질환 환자군의 치료에서 널리 사용되고 있으나 clopidogrel 역시 출혈성 합병증, 약제 저항성 등 제한이 있는 경우가 있다. 이러한 clopidogrel에 약제 저항성이 있는 경우 ticlopidine이 대안이 될 수 있으며, 최근 ticlopidine에 Ginkgo biloba ext. 성분을 함유한 복합제제에 대한 국내 임상 결과가 발표되어 주목을 끈 바 있다.
Ticlopidine 사용 근거와 CRECAS(Clopidogrel Resistance and Embolism in Carotid Artery Stenting) 연구
스텐트 시술 후, 협착 재발 예방에 대한 STARS(STent Anticoagulation Restenosis Study investigators) 연구에서 aspirin+ticlopidine 병용투여군은 aspirin 단독, aspirin+warfarin 병용투여군에 비해 재발 위험을 약간(slightly) 더 낮추었다고 보고했다(N Engl J Med 1998).
CRECAS 연구 결과가 Frontiers in Neurology 저널에 2019년 발표됐다. Clopidogrel 저항성이 있는 환자는 경동맥 스텐트 시술 전후 혈전성 사건이 증가할 수 있다. 이에 경동맥 스텐트 시술을 시행한 clopidogrel 저항성 환자를 대상으로 ticlopidine/Ginkgo biloba ext.+aspirin, clopidogrel +aspirin 두 군 간 유효성과 안전성을 비교하기 위해 다기관 무작위배정 연구를 진행했다.
Baseline에서 두 군 간 환자군 특성이 유사하였지만 ticlopidine/Ginkgo biloba ext. 병용투여군에서symtomatic (급성 뇌졸중 또는 TIA) 환자의 비율이 높았음에도 불구하고(ticlopidine/Ginkgo biloba ext.+aspirin 80.0%, clopidogrel+aspirin 63.6%) 1차 유효성 평가에서 두 군 간 유의한 차이가 없었으며 P2Y12 반응 검사에서는 ticlopidine/Ginkgo biloba ext.군에서 약물 저항성을 유의하게 개선시켰다.
또한, 중대한 이상반응은 발생하지 않았고, 허혈성 뇌졸중/TIA는 clopidogrel군에서 0건, ticlopidine/Ginkgo biloba ext.군에서 1건 발생하여 ticlopidine/Ginkgo biloba ext.의 안전성을 확인했다.
Clopidogrel 저항성 극복 대안, Ticlopidine (Ticlopidine 250 mg/Ginkgo Biloba ext. 80 mg의 study review)
‘저항성’이라는 것은 ‘무반응(non-responsiveness)’을 의미한다. 이는 in vitro (실험실) 연구이며 실제 임상에서 혈전성 사건이 발생하는 ‘치료실패’와 혼동해서는 안된다. 특정 항혈소판제 사용시, 실험실적 기법을 이용해서 표적 수용체를 활성시킨 후, 약제에 대한 반응이 일어나는지, 저항성이 있는지 알아보는 것이다. 항혈소판제 사용 이후 혈소판의 활성도를 측정한 결과에서 여전히 높은 혈소판 반응을 보인다면, “HPR (High on-treatment platelet reactivity)”이라고 하고 저항성의 지표가 된다.
Clopidogrel 저항성과 Ticlodipine
Clopidogrel은 전구 약물로서 간의 CYP450 효소체계에 의해 2단계의 대사 과정을 거쳐야만 약리 활성을 나타내게 되는데, 활성화 대사를 담당하는 효소체계의 유전자 변이가 있을 경우 약효가 떨어진다는 가설이 약제 저항성의 원인으로 설득력 있게 받아들여지고 있다. 특히 CYP2C19의 유전자 변이가 많은 동양인에서 clopidogrel에 대한 저항성이 더 흔한 것으로 알려져 있는데, 변이형으로 알려진 *1, *2, *3, *4와 *5, *17 중, *2와 *3이 clopidogrel의 활성을 감소시키고 *17의 경우에는 증가된 활성을 나타내어 clopidogrel의 항혈소판 작용을 상승시킨다. 반면, ticlopidine은 CYP2C19의 활성이 결핍되어도 다른 CYP효소에 의하여 활성화되므로 약효 발현에 문제되지 않는다.
Ticlopidine은 TASS 연구를 통해서 뇌졸중의 고위험군 환자에서 2차 예방효과가 aspirin보다 우월함을 입증했다(Hass WK, et al. N Engl J Med 1989). 대만에서 이루어진 대규모 인구기반 코호트 연구(population based case-cohort study)에서도 뇌졸중 예방 효과가 aspirin에 비해 비열등함이 확인되었다(PLoS One. 2020). 따라서, clopidogrel에 반응이 충분치 못한 환자에게 ticlopidine은 좋은 대안이 될 수 있다.
다른 연구에서는 clopidogrel, ticlopidine, ticlopidine/Ginkgo biloba ext.를 비교시, 시간이 갈수록, ticlopidine/Ginkgo biloba ext. , ticlopidine군에서 clopidogrel에 비해서 혈소판 반응성을 더욱 낮췄다. Clopidogrel의 효과는 유전자형의 영향을 받는 반면, ticlopidine, ticlopidine/Ginkgo biloba ext. 군에서는 그 영향이 적었다. 안전성에 대해, 심각한 부작용이나, 심각하지 않은 부작용에 대해서도 모든 군에서 발생되지 않았으며 우려되는 호중구 감소증 발생도 없었다(Thrombosis Research, 2013).
2018년 KJIM에 발표된 국내 임상에서 CY2C19 유전자 다형성(polymorphism)의 유무에 따라 다양한 조합의 항혈소판제를 사용하여 혈소판 반응성을 비교했다(Korean J Intern Med 2018). 관상동맥질환으로 스텐트 시술을 받은 환자 376명을 대상으로 clopidogrel 28일 투여 후 CYP2C19 유전자 다형성을 가지고 있는 무반응 환자(non-responder)에서 반응군(responder) 대비 HPR 비율이 높았다. 이에 비해 ticlopidine은 ticagrelor와 함께 무반응 환자(non-responder)에서도 반응군과 유사한 정도로 혈소판 반응성을 유의하게 낮추었다. 따라서 ticlopidine은 유전자 다형성 유무에 따른 반응성의 차이를 극복할 좋은 대안으로 기대된다<그림 1>.
Ticlopidine/Ginkgo Biloba ext. 성분의 부가적인 효과
Ticlopidine/Ginkgo Biloba ext. 국내 코호트 연구
국내 환자를 대상으로 혈관 사고 예방을 위한 ticlopidine/Ginkgo biloba ext. 투여에 따른 호중구 감소증의 발생에 관한 시판 후 코호트 연구가 진행됐다(Plos One 2019). 2009년~2015년까지 약 6년 간 4800여명 환자 자료를 분석한 결과 투여 3개월 후 안전성 평가에서 경·중등도의 호중구감소증(ANC ≤ 1200 mm3)이 9명의 환자에서 보고되었고, 심각한 호중구감소증(ANC ≤ 450 mm3) 발생은 한 건도 보고되지 않았다. 이전 연구에서 ticlopidine 단독 사용시 호중구감소증 발생률이 2.29%인 점을 감안한다면, ticlopidine/Ginkgo biloba ext. 복합제 투여 시 호중구감소증 발생률 0.29%는 통계학적으로 유의하게 감소되었다고 볼 수 있다<그림 2>.
Ginkgo Biloba ext.의 부가적인 효과
Ticlopidine은 단독 투여 시 myeloperoxidase (MPO)에 의해서 산화된다. 이 때 산화된 중간 매개체가 골수 세포의 손상을 유발하여 호중구감소증이 발생할 수 있다. 하지만 Ginkgo biloba ext.는 free radical을 제거하고 항산화작용을 일으켜 ticlopidine의 일련의 유해한 과정을 억제한다. 뿐만 아니라, 미소혈류개선, 혈소판 활성화인자 억제를 통해 혈액의 점도를 낮추며 뇌혈류 및 말초동맥 혈류를 개선시키는 등의 부가적인 효과가 있다. 이미 여러 연구들을 통해 경도인지 장애, 중추성 현훈, 간헐성 파행과 같은 말초혈관순환장애, 이명 등에 효과가 있다고 밝혀졌다.
치매 환자를 대상으로 donepezil 과 Ginkgo biloba ext.를 24주간 투여한 임상 연구에서 두 군 간 유효성 평가에 차이가 없는 것으로 확인했다(Eur J Neurol. 2006). 중추성 현훈 환자를 대상으로 한 임상연구에서도 Ginkgo biloba ext. 투여군에서 위약군 대비 현훈자각증상을 유의하게 개선시켰다(Kor J Clin Pharmacol Ther. 1995). 이명 환자에서 Ginkgo biloba ext. 120 mg 1일 2회 투여군과 pentoxifylline 600 mg 1일 2회 투여군 모두 소리와 불편감에 있어서 유의한 개선 효과를 보였으며 두 군 간 차이는 없었다(Internat J Clinical Pharmacy. 2018).
간헐성 파행 환자를 대상으로 한 8개 RCT 논문의 메타분석에서 위약군에 비해 Ginkgo biloba ext.군에서 baseline으로부터 최대 보행거리 평균 변화율의 우월한 증가를 나타냈다(Am J Med. 2000). Ginkgo biloba ext. 120mg보다 160 mg으로 복용 시, 복용 기간이 길수록 증상 개선율이 훨씬 높았다.
Ticlopidine과 Ginkgo biloba ext.의 복합은 호중구감소증에 대한 우려를 낮추어 유효성과 안전성을 개선시켰다. Ginkgo biloba ext.의 부가적인 이점까지 고려한다면 보다 다양한 영역에서의 활용 가치를 높일 수 있겠다.
Discussion
김재국 교수: Ticlopidine/Ginkgo biloba ext.이 단독 성분 대비 혈액학적 부작용(neutropenia)을 통계적으로 유의하게 감소시켰다는데 대해 제 경험을 공유드리겠습니다. 저도 ticlopidine을 처음 사용할 때는 호중구감소증의 우려 때문에 투여 2주 후, 1달 후 CBC 검사를 했습니다. 하지만 국내 안전성 관련 데이터에서 증명된 바와 같이 ticlopidine 250 mg/Ginkgo biloba ext. 80 mg에 의한 호중구감소증이 발생된 사례를 경험하지 못했습니다. 국내 환자 대상 2개 논문에서 안전성을 입증했고 임상 경험을 근거해 볼 때 호중구감소증 발생에 대한 큰 우려없이 충분히 안심하고 사용할 수 있다고 봅니다. Clopidogrel 저항성 검사는 어느 정도 고려하십니까?
신종욱 교수: 제 경우 정기적으로 저항성 검사를 실시하지는 않습니다. Aspirin+clopidogrel을 사용한 환자에서 재발이 발생되면 저항성 검사를 실시합니다. Verifynow 검사는 참고는 하지만 이 검사 만으로 약제를 변경하지는 않습니다. 일부 자료에 따르면, aspirin+clopidogrel 투여시 ARU, PRU가 높아진 환자 중 30%는 약물순응도가 낮았던 환자들이었던 만큼 약제를 잘 복용하는지 확인해 봅니다.
김재국 교수: 의견 감사합니다. 저도 verifynow 결과를 토대로 약제 변경을 고려하지는 않습니다. 저는 혈소판 저항성 검사 보다는 genetic polymorphism 유무가 더 중요하다고 생각하는데 Genetic polymorphism이 있으면 aspirin 또는 ticlopidine 250 mg/Ginkgo biloba ext. 80 mg 같은 다른 약제로 변경을 고려합니다. 이런 측면에서 ticlopidine 250 mg/Ginkgo biloba ext. 80 mg는 clopidogrel의 좋은 대안이 될 수 있습니다. 지침에 따르면, 뇌졸중 2차 예방을 위해서 먼저 aspirin을 권고하고 있으며 aspirin에 문제가 있으면 clopidogrel이 대안이 될 수 있다고 했습니다(근거수준 IB, 권고수준 A). Ticlopidine도 clopidogrel과 마찬가지로 근거수준 IB, 권고수준 A로 aspirin의 대안이 될 수 있습니다.
끝으로 Ginkgo biloba ext.에 대한 사용경험을 말씀해주실 수 있습니까?
김지훈 과장: 연구 근거가 있는 것은 아니나 손발에 쥐가 자주 발생하는 환자에게 Ginkgo biloba ext.와 근이완제를 투여하여 치료 효과를 얻은 경험이 있습니다. Ginkgo biloba ext.는 적용범위가 넓은 약제라고 생각합니다.
김재국 교수: Ticlopidine은 clopidogrel과 동등한 수준의 뇌졸중 2차 예방 효과를 보인 약제이며 Ticlopidine 250 mg/Ginkgo biloba ext. 80 mg은 ticlopidine에 의해 유발될 수 있는 호중구감소증의 위험이 거의 없음이 국내 환자들을 대상으로 한 연구에서 증명되었습니다. 따라서 Ticlopidine 250 mg/Ginkgo biloba ext. 80 mg은 clopidogrel 저항성이 있는 환자들을 대상으로 뇌졸중 2차예방 목적으로 사용 가능한 대안이 될 수 있을 것이라고 생각됩니다. 자리해 주신 여러 선생님들께 감사드립니다.
정리-메디칼라이터 메디컬라이터부