2021 대한신장학회 통합학술대회(KSN-IAC)에서 '고혈압 동반 당뇨병성 만성신장질환 환자에서 Fimasartan의 단백뇨 감소 효과 입증: FANTASTIC 연구'를 주제로 온라인 심포지엄이 개최됐다. 윤선애 교수(가톨릭의대)가 좌장을 맡았으며, 민지원 교수(가톨릭의대)의 강연이 진행된 후 질의응답이 이어졌다. 본지는 이날의 강연 및 질의응답 내용을 요약·정리했다.
알부민뇨, CVD, CKD의 연관성 및 Fimasartan의 단백뇨 감소 효과
"고혈압을 동반한 제2형 당뇨병성
CKD 환자에서 Fimasartan은 Losartan 대비
유의한 알부민뇨 감소 효과를 보였으며
특히 Fimasartan 투여 24주 후
70% 이상 환자에서 알부민뇨가
기저시점 대비 30% 이상 감소해
CKD로의 진행 위험을 낮출 것으로 기대한다"
고혈압, 만성신장질환(Chronic Kidney Disease, CKD) 동반 환자의 역학 및 치료 권고사항
전 세계적으로 CKD를 동반한 고혈압 환자의 수는 460만 명으로 추정되며, CKD 환자는 매년 8% 정도씩 증가하는 것으로 알려져 있다. CKD 환자에서 고혈압은 가장 흔한 동반질환 중 하나이며, 다양한 연구를 통해 고혈압을 충분히 조절하면 신기능 저하를 지연시킬 수 있음이 밝혀졌다.
2021년 KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcome) 진료지침에서는 CKD과 고혈압을 동반한 환자에서 SBP를 120 mmHg 미만으로 유지하고, 특히 단백뇨가 동반되어 있는 환자에서는 당뇨병 유무에 관계없이 ARB 제제로 조절할 것을 권고하고 있다.
고혈압 치료제, Fimasartan의 혈압 강하 효과
Fimasartan은 국내 기술로 개발된 ARB 계열 항고혈압제로 안지오텐신수용체에 대한 결합친화도를 높여 강력한 혈압 강하 효과를 나타낸다. 해리 비율도 다른 ARB 제제에 비해 낮다. 또한 Fimasartan 투여 후 최고 혈중농도에 도달하는 시간(Tmax)이 0.5-3시간으로 짧으며 반감기가 길고 높은 생체이용률을 보인다. 특히 Fimasartan은 뇨배설이 거의 없기 때문에 만성신장질환 환자에게 사용할 수 있다.
일대일 직접 비교(head-to-head) 임상 연구에서 Fimasartan은 Losartan, candesartan, valsartan에 비해 더 큰 혈압 강하 효과를 보였고, 한국인 대상 임상연구인 FAST 연구에서 valsartan 대비 좌위 수축기 혈압(sitting office systolic blood pressure, SiSBP)을 유의하게 더 감소시켰다. 60대 이상 고령 환자를 대상으로 한 연구에서 Fimasartan 투여 시 젊은 환자군과 이상반응 발생에 차이가 관찰되지 않아 고령 환자에게도 사용할 수 있을 것으로 기대된다.
알부민뇨증과 심혈관계질환에서 ARB 역할
CKD 환자에서 심혈관계질환의 위험이 높은 것을 잘 알려진 사실이다. LIFE 연구에 따르면, 좌심실 비대를 동반한 고혈압 환자 8206명을 대상으로 심혈관계질환과 알부민뇨와의 연관성을 평가한 결과, 알부민뇨가 있는 환자에서 심혈관계질환 관련 사망과 비치명적인 뇌졸중, 비치명적인 심근경색과 같은 심혈관계 사건의 발생이 더 높게 나타났다. 여기서 angiotensin II가 중심적인 역할을 하는데, angiotensin II 증가는 단백뇨를 증가시키고 여러 사이토카인의 생성, 내피세포 및 혈관사이질세포(mesangial cell)의 손상, 세포외기질 분해 억제 등의 기전을 통해 세뇨관 세포의 비대와 섬유화를 유발한다. ARB 제제는 제2형 당뇨병 환자에서 신장 보호효과를 입증했고, 심혈관 사건과 관련하여 CKD로의 진행 위험을 감소시켰다.
FANTASTIC 연구
Fimasartan은 FANTASTIC 연구를 통해 본태성 고혈압과 더불어, '고혈압의 치료 요법으로서, 고혈압을 동반한 제2형 당뇨병성 만성 신장질환 환자의 단백뇨 감소'를 위한 치료제로 적응증을 추가했다.
FANTASTIC 연구는 무작위 배정, 이중 눈가림, 활성 대조, 4군 병행, 용량 적정, 다기관, 제3상 임상 연구이다. 연구 결과 Fimasartan군에서 기저시점 대비 알부민뇨가 37.6% (p<0.0001) 유의하게 감소했고, Losartan군 대비 통계적으로 유의하게 17% 높은 알부민뇨 감소율을 나타냈다(p<0.0001)<그림>.
Fimasartan군은 4, 8, 12, 24주 모든 분석 시점에서 Losartan군 대비 유의하게 높은 알부민뇨 감소율을 보였으며, 24주 동안 알부민뇨 변화량을 분석한 결과 Fimasartan군은 8, 12, 24주 시점에서 기저치 대비 유의한 알부민뇨 감소 효과를 보였다.
2019년 Lancet Diabetes Endocrinology에 발표된 메타분석 연구에 따르면, 6개월 동안 알부민뇨를 30% 감소시키면 CKD로의 진행 위험을 약 27%까지 낮추었다. 특히 이러한 연관성은 30 mg/g 이상의 알부민뇨증 환자에서 강력하게 확인할 수 있었다. FANTASTIC 연구의 환자 선정 기준도 30 mg/g 이상 알부민뇨증 환자였고 Fimasartan군은 6개월 시점에서 알부민뇨를 37.6% 감소시켰다. 또한 Fimasartan 투약 24주 후 최대 70% 이상 환자에서 알부민뇨가 기저시점 대비 30% 이상 감소하여 장기간에 걸쳐 신장 보호 효과를 기대할 수 있겠다.
24주 동안의 혈압 감소를 평가한 결과에서도 Fimasartan군은 8주, 12주차 시점에 Losartan군 대비 유의한 혈압 강하 효과를 보였다. 또한 혈압 조절 기준에 따라 24주 후 알부민뇨 변화율을 분석한 결과, 엄격한 혈압조절군(strict BP control, SBP＜130 mmHg)군이 표준 혈압조절군(standard BP control, SBP＜140 mmHg) 대비 통계적으로 유의한 알부민뇨 감소율을 보여, 혈압 조절을 더 엄격하게 한 치료군에서 알부민뇨 감소율이 더 높은 것을 확인할 수 있었다. 두 투여군 모두에서 기저치 대비 24주 시점에서 eGFR의 감소가 관찰되었으나, Fimasartan군과 Losartan군 간에 유의한 차이는 없었다.
이와 동시에 두 치료군 간에 이상반응률에 유의한 차이가 관찰되지 않았으며, 발생한 약물이상반응은 대부분 경증이었다. 이상반응으로 인하여 투여를 중단한 비율도 유사했다. 투여로 인해 발생한 일시적인 혈압 감소, creatinine 증가, 고칼륨혈증의 증상은 대부분 회복되었다.
Fimasartan/Amlodipine 복합제의 이점
2020 ISH Global Hypertension Practice Guidelines에서는 1) Grade 1 고혈압 환자, 2) 80세 이상의 고령 환자를 제외하고 OPTIMAL 치료로 저용량 2제 복합제를 권장하고 있으며, ARB 제제와 CCB 제제의 병용을 추천하고 있다. Fimasartan/Amlodipine 단일제형복합제는 약제 크기가 작고 경제적인 약가의 장점이 있다. 또한 Fimasartan/Amlodipine 30/5 mg은 총 SBP 24.8 mmHg 강하 효과를 보였고, Fimasartan/Amlodipine 60/10 mg은 34.5 mmHg의 강력한 혈압 강하 효과를 보였다. 또한 Fimasartan/Amlodipine은 89.4%의 높은 치료 반응률을 나타냈고, 단일제군과 비교하여 내약성을 확인했다.
임상사례
1. 시력저하 주소로 내원하여 당뇨병 망막병증, 제2형 당뇨병을 진단 받은 젊은 여자가 단백뇨로 신장내과에 의뢰되었다. 신기능은 creatinine 수치 0.71 mg/dL, eGFR 115 mL/min/1.73 ㎡로 정상이었으나, albumin 수치가 많이 감소되어 있었다. 또한 P/C ratio가 9.4 g으로 단백뇨가 관찰되었고, SBP 144mmHg, 부종이 관찰됐다. 환자에게 Fimasartan 30 mg을 투여한 후 eGFR은 크게 변화가 없었으며, P/C ratio가 8.4 g으로 감소했고, 혈압도 다소 감소했다. 이어 Fimasartan 60 mg으로 증량한 결과, 단백뇨 수치는 5.4 g으로 감소했고 혈압은 135 mmHg, Home SBP는 120-130 mmHg로 감소했으며, 부종도 호전되는 양상을 보였다. 현재 Fimasartan 75 mg으로 점진적 증량 투여 중이다.
2. 67세 남자가 호흡 곤란을 주소로 입원하여 울혈성심부전 치료 중 CKD stage III로 의뢰되었다. 퇴원 당시 환자는 candesartan 8 mg, bisoprolol 2.5 mg로 약제 조절 중이었고, 외래 당시 creatinine 1.57 mg/dL, P/C ratio 2.2 g, SBP 160 mmHg으로 높았다. Candesartan 투여를 중단하고 Fimasartan/Amlodipine 60/5 mg으로 치료를 시작했고, 이후 creatinine은 1.6 mg/dL, P/C ratio는 2.0 g으로 크게 감소하지는 않았으나, SBP는 146 mmHg으로 감소했다. Fimasartan/Amlodipine 60/10 mg과 Fimasartan 30 mg을 병용했고, creatinine 1.5 mg/dL, P/C ratio 1.5 g, SBP는 137 mmHg로 감소했다. Fimasartan 60 mg으로 증량해 추적관찰 중이다.
Q&A
Q. FANTASTIC 연구에서 Losartan보다 Fimasartan의 단백뇨 감소 효과가 더 우수하였는데 강력한 혈압 강하 효과 때문인지 Fimasartan의 특성 때문인지 궁금합니다.
A. Fimasartan은 혈압 강하 효과가 강하기 때문에 혈압 강하 효과만으로도 단백뇨 감소 효과가 우수하리라 생각됩니다. 그러나 임상 경험상 혈압 조절 목적이 아닌 단백뇨 감소를 위해 CKD, 사구체신염 환자에게 저용량 Fimasartan을 처방 시 단백뇨 감소가 관찰되었습니다. 요컨대 Fimasartan은 단순히 혈압 강하 효과 외에 단백뇨 감소 효과를 나타내는 것으로 사료됩니다.
이러한 약제 특성은 angiotensin II 관련 기전에 의한 것으로, ARB 제제 자체의 단백뇨 감소 효과에서 기인하는 것으로 보입니다.
Q. Fimasartan과 다른 ARB 제제들 간의 단백뇨 감소 효과에 대한 비교 연구가 보고된 적이 있습니까?
A. Fimasartan은 이번 FANTASTIC 연구를 통해 처음으로 단백뇨 감소 효과를 확인했습니다. Fimasartan과 ARB 제제들 간에 혈압에 대한 직접 비교 연구는 보고된 바 있지만, 단백뇨 감소 효과에 관한 연구는 FANTASTIC 연구가 최초입니다.
정리·메디칼라이터부