최근 '상염색체우성 다낭신장병(ADPKD) 환자의 치료 현황 및 미래 전망'을 주제로 좌담회가 개최됐다. 박형천 교수(연세의대 강남세브란스병원), 박혜인 교수(한림의대 강남성심병원), 정연순 교수(고신의대 부속복음병원)의 강의가 진행된 후, 박형천 교수 좌장으로 실제 임상례를 바탕으로 심도 있는 토론이 이어졌다. 본지는 이날의 강연 및 토의 내용을 요약 정리했다. 

ADPKD Overview: Current Treatment and What’s the Future View

전 세계적으로 상염색체우성 다낭신장병(ADPKD) 환자는 약 1,200만여 명에 달하는 것으로 알려져 있다. 이 중 약 50%는 55세에 말기신질환(ESRD)으로 진행하고, 약 80%는 고혈압을 동반하며, 약 60%에서 신장결석, 낭종 파열, 감염 등 동통을 유발하는 합병증을 동반한다. ADPKD는 대부분 PKD1, PKD2 유전자의 돌연변이 때문에 발생하는 것으로 알려져 있고, 이들 유전자는 각각 polycystin-1과 polycystin-2 단백질을 코딩한다. ADPKD 환자는 이들 유전자 돌연변이로 인한 polycystin-1과 polycystin-2 단백질의 기능장애로 인해 세포 내 칼슘 농도 조절 장애, cAMP 증가 및 protein kinase A (PKA) 활성화 등의 세포 내 신호전달경로의 다양한 변화와 이상이 나타나 세뇨관 상피세포의 비정상적인 증식과 분비에 의한 낭종 생성과 증식이 발병한다.   

신장의 바소프레신 수용체에 작용하는 밥탄(vaptan) 계열 약물은 바소프레신에 의한 cAMP의 활성을 억제하여 총신장부피(TKV)의 증가와 신기능의 감소를 억제하는 효과를 나타냈다.  

2012년 NEJM에 발표된 TEMPO 3:4 연구(Torres VE, et al. NEJM 2012 Dec)를 필두로 tolvaptan의 치료 효과를 입증하는 후속 연구들이 보고됐다(Torres VE, et al. NEJM 2017 Nov). Tolvaptan은 2014년 일본을 시작으로, 2015년 캐나다, 유럽연합 및 국내에서도 허가를 취득하여 ADPKD 관련 최초의 disease modifying treatment로서 도입됐고, 2018년 미국 FDA에서도 ADPKD 환자에서의 사용을 승인 받았다. 

TEMPO 3:4 연구는 18-50세, 신기능이 estimated CrCl≥60 mL/min (Cockcroft-Gault 공식 이용), 그리고 TKV ≥750 mL (MRI 측정)에 해당하는 ADPKD 환자 1,445명(tolvaptan군: 961명, placebo군: 484명)을 3년간 추적 관찰했다. Tolvaptan 치료군에서 위약 투여군 대비 약 49%의 TKV 증가 억제 효과와 약 31%의 신기능 저하 억제 효과를 나타냈고, 임상적으로 유의한 신장 통증 발현의 위험을 약 36% 감소시켰다. 

이후 후속 연구로 진행된 REPRISE 연구는 TEMPO 3:4연구에 비해 신부전이 보다 진행된 late-stage 환자(18-55세: eGFR 25-65 mL/min/1.73㎡, 56-65세: eGFR 25-44 mL/min/1.73㎡ & historical evidence of eGFR decline>2.0 mL/min/1.73㎡/year) 1,370명(tolvaptan군: 683명, placebo군: 687명)을 대상으로 하였다. 1년간 추적 관찰한 결과, primary endpoint에서 사구체여과율이 tolvaptan 치료군은 연평균 -2.34 mL/min/1.73㎡, 위약 투여군은 연평균 -3.61 mL/min/1.73㎡의 변화를 보여, 1.27 mL/min/1.73㎡의 차이로 tolvaptan 치료군의 유의한 신기능 저하 억제 효과를 입증했고, 본 추가 임상 결과를 통해 미국 FDA의 승인도 취득하게 됐다.  

Tolvaptan은 TEMPO 3:4, 그리고 REPRISE 임상연구 결과를 통해, ADPKD 환자에서 신대체요법이 필요한 말기신질환의 발생을 지연시키는 등의 잠재적인 장기 보호 작용을 시사하고 있다. 투석이 환자의 삶의 질에 미치는 영향을 고려하면, 진행이 빠른 ADPKD 환자에게 tolvaptan 투여는 충분한 치료적 가치가 있을 수 있다. 반면 다뇨와 간독성 등 잘 알려진 부작용 위험이 존재하기 때문에 치료 효율을 높이기 위한 환자 선별도 중요한 부분이다.

실질적으로 tolvaptan 복용으로 유발될 수 있는 다뇨, 다음, 간독성 등의 부작용을 최소화하기 위한 위해성관리 프로그램이 국내뿐만 아니라 모든 허가 국가에서 각각 진행되고 있으며, 우리나라도 급여 허가사항에 따라 18개월까지는 매월 간기능검사가 필요하며, 이후에는 3개월에 한 번씩 추적 관찰하도록 하고 있다(단, 현재 심평원 요양급여 기준에서는 18개월 이후에도 매월 추적 관찰이 필요함). ALT가 정상상한치의 3배를 초과하는 증가는 치료 시작 이후 3-14개월에 주로 발생했고, 이러한 증가는 가역적인 반응으로 대부분의 환자에서 1-4개월 내에 정상상한치의 3배 미만으로 회복됐다.

Tolvaptan의 국내 요양급여 대상은 최초 투여 시 만성신장병 2-3단계에 해당하면서, 빠른 진행(rapid progression)을 보이는 ADPKD 환자이다. 미국 Mayo Clinic 연구팀은 진행이 빠른 ADPKD 환자(Mayo 분류 1C-1E: TKV≥3% 증가)에서 적극적인 tolvaptan 투여를 권고하고 있다<그림>. 한편, 2016년 유럽 ADPKD 치료 가이드라인은 사구체여과율, 연령, 신장 용적 등을 바탕으로 질환의 진행 속도와 tolvaptan 치료 여부를 규정하는 다소 복잡한 알고리즘을 제시하고 있다.  

국내 발병률 및 심평원 통계 자료를 보면 드러나지 않은 ADPKD 환자가 상당할 것으로 추정된다. 의료진이 ADPKD 진단에 좀 더 관심을 기울이고 진행 속도를 확인하여 적극적인 치료 시작이 필요하다. 현재 ADPKD 환자에서 질환의 진행을 억제하는 기전의 약물은 tolvaptan이 유일하다.


Clinical Characteristics of Korean ADPKD Rapid Progressor

ADPKD 질환의 진행 속도를 예측하는 기준으로 Mayo 분류, PROPKD, ERA-EDTA 가이드라인이 있다. Mayo 분류는 키보정 총신장부피(ht-TKV)와 연령을 기준으로 질병 단계를 1A-1E로 나누고 1C-1E를 빠르게 진행하는 ADPKD 환자로 규정했다. 유럽에서 제시한 PROPKD score는 성별, 유전변이 여부, 35세 이전 고혈압 발생 여부, 35세 이전 urologic events 발생 여부 등을 기준으로 점수화 하여 7-9점을 high risk patients로 규정하고 있으며, ERA-EDTA 가이드라인은 연령에 따른 사구체여과율을 1차적 기준으로 삼는다.

TEMPO 3:4 연구의 ADPKD 환자 770명에게 PROPKD 분류체계를 적용한 결과, 고·중등도 위험으로 분류된 환자군에서 저위험군 대비 사구체여과율 감소 및 총신장부피 증가율이 더 큰 것으로 분석되어 PROPKD 분류의 유용성이 확인되었다(Cornec-Le Gall E, et al. Nephrol Dial Transplant. 2018 Apr). PROPKD 점수는 유전자 검사가 고비용이라 국내에서는 임상적 활용이 제한적이다.

ERA-EDTA 가이드라인은 5년간 추적 시 eGFR이 연평균 2.5% 이상 감소하거나 TKV가 연 5% 초과해 증가하는 경우를 빠르게 진행하는 ADPKD 환자로 간주한다. 하지만 국내에서는 rapid progressor 환자를 정의할 수 있는 기준에 대해서 연구된 바가 없다. 

이와 관련하여 서울대병원은 Mayo 분류의 국내 적합성을 평가하기 위하여 2011년부터 5년간 국내 환자 199명의 데이터를 분석하는 코호트 연구를 실시했다. 그 결과 빠르게 진행하는 환자군에서 3a, 3b, 4기인 만성신질환 환자 비율이 훨씬 높았고, 예후가 나쁜 유전자 변이(PKD1-truncated mutation)의 비율도 더 높아 Mayo 분류가 유용한 것으로 나타났다.

주목할 점은 국내 환자를 Mayo 분류에 따라 구분했을 때 사구체여과율 감소는 해외 데이터와 유사한 반면, 총신장부피 증가 속도는 1A, 1B군에서 연간 5% 이상으로 나타나 ADPKD 초기 단계에서 국내 환자의 총신장부피 증가 속도가 해외 환자보다 더 빨랐다는 점이다. 국내 환자의 특성인지 분석상의 문제인지 향후 추가적인 국내 연구가 필요하다.


Treatment of ADPKD in the era of Disease Modifying Treatment(s): Focus on Practical Approach

ADPKD 환자에게 tolvaptan을 처방할 때는 해당 환자가 빠른 진행을 보이는 위험군에 속하는지 재차 감별해야 한다. 위험군을 선별하기 위해 MRI 또는 CT를 추천한다. CT는 조영제 사용에 대한 부담과 방사선 노출에 대한 부담이 있어 본 기관은 MRI로 주로 검사한다. 환자의 MRI 비용 부담을 덜기 위해 영상의학과와 협의하여 합리적 비용으로 촬영하고 있다.   

TKV 측정법에는 ellipsoid법, stereology법, planimetry법이 있는데, 젊은 환자에서 1B, 1C로 분류되는 경우 보다 정확한 측정이 중요하므로 stereology법 또는 planimetry법 사용이 권고된다. 통상적으로 ellipsoid와 stereology 방식을 통한 TKV는 비교적 잘 co-relation되므로 실제 임상 현장에서는 tolvaptan 사용이 필요한 rapid ADPKD progressor의 선별에서 ellipsoid 방식의 TKV도 충분히 활용 가능하다.

Mayo 분류를 이용한 환자 예후를 보면, 환자의 50-75%는 54-62세 사이 ESRD에, 특히 1E에 해당하는 환자는 40대 초반에 ESRD에 이를 것으로 예측된다. Mayo 분류에서 환자의 신기능을 예측하도록 기준을 제공하고 있으나 eGFR 수치가 60 mL/min미만, Mayo 분류 1C-1E인 경우에 예측 정확도가 더 높으므로 환자에게 설명 시 이 점을 유의해야 한다. 

사구체여과율 감소 속도에 따라 빠른 진행성 다낭신장병을 찾아낼 수 있으나 만성신질환 1-2기인 환자에서는 사구체여과율 감소로 찾아내기 어려울 수 있으므로 이 경우는 TKV가 더 중요한 표지자가 될 수 있다. 

대략적으로 55세 이하에서는 TKV가 약 1,000 mL 이상, ht-TKV가 약 750 mL 이상인 경우 빠른 진행성 다낭신장병일 가능성이 높다. 

최근 shared decision making의 중요성이 대두되는 바, tolvaptan을 복용하는 ADPKD 환자에서 의사와 환자의 소통은 특히 더 중요하다. 효과와 안전성에 대한 정확한 정보를 제공하고 부작용을 잘 견뎌낼 수 있도록 꾸준히 격려해야 한다. Tolvaptan을 약 3-4년 복용했을 때 1년 정도 신장 수명이 연장된다는 점과 간독성의 위험성을 충분히 환자에게 설명하도록 한다. 간혹 간수치가 상승하는 경우 가이드라인에 따라 주 2회 모니터링이 권고된다. 

이뇨 관련 부작용은 약 80%에서 나타나는데 대부분 초기 1-3개월에 부작용 발생이 높고 이후에는 약물 적응도가 높아지며 복약 연도가 길수록 내약성이 높아짐을 설명하고 발생할 부작용에 대해 과도한 두려움을 갖지 않도록 도와주는 것이 필요하다. 

TEMPO 3:4, REPRISE 연구 결과에 따른 신장보호효과는 다른 신장병에 있어서의 대규모 연구들의 신장보호효과에 견줄 만하다. ADPKD에 다른 효과적인 치료제가 없는 상황에서 tolvaptan은 현재 유일한 일차적 disease modifying drug이다. 빠른 진행성 다낭신장병 환자를 조기에 진단하고 적극적으로 치료를 개시하는 것이 현 상황에서 최선의 치료로 볼 수 있다. 

    Panel Discussion   
 

# 가족력 환자의 선별과 상담
박형천: ADPKD는 대표적인 유전성 신장질환이기 때문에 환자 본인뿐만 아니라 가족에 대한 문의도 많습니다. 과거와 달리 tolvaptan 투여가 가능해져 좀 더 적극적인 스크리닝이 필요하다고 생각되는데, 40-50대 환자의 어린 자녀들에 대한 스크리닝을 진행하는지요? 

김용철: PKD1 truncated mutation이 아닌데도 어린 나이에 ADPKD가 발병하는 경우가 종종 있습니다. 가족력이 있는 경우 남자는 군대 입대 전, 여자는 결혼 전에 검사를 추천하고, 소아청소년은 요로계 증상, 혈뇨, 농뇨 발병 시 소변검사, 초음파 검사를 추천합니다. 

박혜인: 부모에서 large deletion 등 심각한 유전 변이가 확인되면 자녀도 검사를 받도록 설득하고, 아이들은 구강상피세포 채취(buccal swab)의 유전자 검사를 권하고 있습니다. 

정연순: 저는 적극적으로 유전자 검사를 추천하여 환자의 예후 예측과 유전 상담 등에 활용하고 있으며 비용은 현재 보험이 적용되고 있고 가족 검사인 경우에는 저렴하게 시행할 수 있습니다. 

# 국내 환자의 총신장부피 증가 특이점
박형천: 연구 결과를 보면 국내 환자는 사구체여과율 대비 총신장부피가 증가되어 있고, 총신장부피 대비 사구체여과율은 크게 떨어지지 않았습니다. 최근 일본에서 발표된 TEMPO 3:4의 post-hoc analysis에 따르면, tolvaptan 복용 후 TKV 증가 억제 효과가 상대적으로 적었지만, 이와 같은 경우에도 의미 있는 신기능 감소 억제 효과를 보고했습니다. 이런 결과가 동양인 환자만의 특징인지 연구 방법의 문제인지 좀 더 많은 연구 결과가 필요하겠습니다. 

김현숙: 임상 효능을 평가하는 목적의 practical guide는 eGFR 수치를 기본으로 하면서, TKV는 ellipsoid의 한계 등을 고려하여, 3~5년 주기 follow up을 권고하고 있습니다. 임상연구를 위해서는 측정 오차가 최대 2% 미만이어야 하므로 stereology를 적용해야 할 것입니다. 

# ADPKD의 의료 비용과 급여 
정연순: ADPKD는 난치성 질환으로 75%의 환자가 54세~62세에 투석에 이르는 심각한 질환입니다. 삼스카^®가 충분한 약효를 근거로 ADPKD 치료제로 허가를 받은 만큼, 빠른 시일 내에 난치성 질환으로 등록하여 환자의 부담을 줄이고 적극적으로 치료받게 하는 것이 중요하고 학회 차원 등 다방면의 노력이 요구됩니다.  

김현숙: 현재는 유전자 검사 시 Sanger 염기서열분석, 차세대염기서열분석 검사 모두 급여가 인정되고, 이전의 최고 150만 원의 높은 검사 비용도 합리적인 수준으로 낮아졌습니다. 환자의 부담을 줄이는 방법으로 가족 중 한 명이 대표로 검사하여 가계의 변이를 알아낸 후 해당 특정 변이를 찾을 수 있는 검사만 나머지 가족들에게 실시할 수 있습니다.

유태현: 젊은 환자에서 Mayo 분류 기준 1A, 1B인 경우 유전자 검사를 통해 미리 스크리닝 하는 것이 필요하다고 생각하십니까?

정연순: Mayo 분류 1A인 환자는 PKD1 truncated mutation이 거의 없습니다. 1B인 경우는 PKD1 truncated mutation이 최대 40%까지 보고되고 있습니다. 통상 1A, 1B 환자는 TKV 재평가를 3-5년 주기로 권하고 있지만 PKD1 truncated mutation을 가진 1B 환자는 1년 후에 재평가하는 것을 권하고 있습니다. 

김성균: 삼스카^® 투여가 도움이 될 만한 다른 환자군이 더 있을까요?

김효상: 만성신장병 4기 초반이면서 사구체여과율이 낮게 나오는 고령 환자의 경우 삼스카^®를 쓸 수 있겠지만 급여 인정이 쉽지 않습니다.

김성균: 급여 인정을 위해서는 1년 투석 시 환자부담금을 포함한 총의료비용과 4년 삼스카^® 투여 시 총의료비용을 비교한 경제성 평가가 필요할 것 같습니다. 

박형천: 의료 비용 측면에서는 투석 치료를 하면 연간 약 3,600만 원 정도이고 삼스카^®를 복용하면 약제 비용이 1,000만 원 정도입니다. ESRD로 진행됐을 때 합병증 등의 추가 비용까지 고려하면 삼스카^®가 확실한 치료 이득이 있다고 생각할 수 있습니다.

김성균: 영국의 NICE 가이드라인의 tolvaptan 급여 기준은 만성신질환 2-3기와 빠른 진행 환자이며 독일, 프랑스 등 유럽 여러 국가에서 만성신질환 4기가 급여에 포함됩니다. 우리나라도 조만간 확대되길 기대하고 있습니다. 

# 부작용(다뇨, 간독성) 관련 사안 및 정리
김용철: 빠르게 진행하는 다낭신장병 환자인 경우 삼스카® 사용을 적극 추천하지만 다뇨 부작용이 환자 삶의 질에 미치는 영향이 큽니다. 1시간에 한 번 화장실을 가고 야뇨 증상도 호소합니다. 젊은 환자 기준 최소 5-10년 투여를 가정했을 때 매달 내원해야 하는 제도도 현실에 맞게 개선됐으면 하는 바램입니다. 

김성균: 임상적으로 투여 초기에는 1개월 단위로 추적하고 18개월 이후에는 3개월에 한 번 추적해도 간기능 모니터링에 큰 문제가 없을 것으로 사료됩니다.

박형천: 지금까지 ADPKD에 대한 전반적인 내용과 함께 tolvaptan의 임상적 적용에 대해 살펴보았습니다. 빠르게 진행하는 ADPKD 환자를 조기에 발견하여 약물 치료 시기를 놓치지 않기 위해서는 무엇보다 일선 의료진 선생님들의 지속적인 관심이 중요하겠습니다.

정리·메디칼라이터부