[메디칼업저버 박선재 기자] 간독성으로 임상시험이 중단된 얀센의 BACE억제제 아타베세스타트(atabecestat). 마무리를 맺지 못한 이 임상시험(EARLY 연구)의 연구결과가 공개됐다.

아타베세스타트는 알츠하이머병 환자의 인지기능 저하 지연을 위해 임상2b/3상 중이었다. 그런데 2019년 간독성 부작용이 불거지면서 임상시험은 중단된 바 있다.

1월 9일 JAMA Neurology 온라인판에 이 연구 내용이 게재됐다. 

아밀로이드는 우리 몸 안에서 정상적으로 생성돼 대사되는 물질로, 아밀로이드 전구물질이 알파와 감마 세트레타제에 의해 잘려 해롭지 않은 아밀로이드 단백으로 몸 밖으로 배출된다.

그런데 베타 세그레타제에 의해 엉뚱한 부위가 잘리면 독성을 지닌 병적 아밀로이드 단백이 생성되게 된다.

이 기전을 막기 위해 개발된 것이 베타 세그레타제 억제제(BACE-I(beta-secretase inhibitor)다. 이런 이유로 임상시험 당시 새로운 알츠하이머병 치료제 등장에 대한 기대감이 컸던 것도 사실이다. 

미국 브리검여성병원 Reisa Sperling 연구팀이 진행한 이 연구는 무작위, 이중맹검, 대조군 임상2b/3상 연구로, 아타베세스타트의 안전성, 유효성, 바이오마커를 확인하기 위해 디자인됐다. 특히 인지와 행동장애가 회복될 수 있는지에 포커스를 뒀다.  

연구팀은 557명을 대상으로 아타베세스타트 ▲5mg(n=189) ▲25mg(n=183) ▲대조군(n=185)으로 1:1:1 무작위 배치했다. 참가자 557명 중 341명이 여성이었고, 평균 나이는 70.4세였다. 연구는 전 세계 14개국 143개 센터에서진행됐다. 

일차 목표점은 기준점에서 인지기능평가지표인 PACC(Preclinical Alzheimer Cognitive Composite) 점수 변화였다.

이차 목표점은 기준점에서 CFI(Cognitive Function Index) 변화와 RBANS(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status) 총 점수 등이었다.

CFI는 15개의 질문으로 구성됐는데, 환자의 전반적 인지기능과 일상생활에서 높은 수준의 기능 작업을 수행할 수 있는지 등을 평가하는 도구다.

RBANS는 성인의 신경심리학적 상태를 측정하는데, 주로 기억, 시공간, 주의집중 등을 측정하는 평가지다. 

연구는 2018년 5월 간독성으로 중단됐고, 그 후 off-treatment 환자들을 6개월 동안 추적관찰했다. 

연구결과 아타베세스타트 용량과 신경정신학적 치료와 관련된 부작용이 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 

구체적으로 보면 아타베세스타트 25mg군은 6개월(최소제곱 평균 차이, 1.09; 95% CI, 1.66~0.53; P<.001)과 12개월(최소제곱 평균 차이, 1.62; 95% CI, 2.49~0.76; P<.001) 째 인지기능과 PACC가 대조군보다 유의미하게 악화됐다. 3개월째에는 RBANS도 악화됐다. 

하지만 12개월 째 CFI는 통계적 유의미하지 않은 악화를 보였다. 

치료와 관련된 신경정신학적 전체적 부작용은 대조군보다 아타베세스타트군에서 더 많았고, 주로 기침, 요로감염, 비정상적인 꿈, 설사 등이었다. 

연구팀은 "이번 연구를 통해 알츠하이머병 예방에 있어 경구용 항-아밀로이드제제의 잠재적인 혜택을 파악했다"며 "일시적인 인지악화의 근본적인 기전의 이해를 이해하는 데도 중요한 역할을 했다"고 평가했다.