최근 'Ticlopidine/Ginkgo biloba ext.의 최신 지견 및 향후 전망'을 주제로 좌담회가 개최됐다.  김영인 교수(가톨릭관동의대)가 좌장을 맡았으며, 신동훈 교수(가천의대), 안상준 교수(가톨릭관동의대)의 강연이 진행된 후 심도 있는 논의가 이어졌다. 본지는 이날의 강연 및 논의 내용을 요약·정리했다. 

Ticlopidine/Ginkgo biloba ext.는 국내에 출시된 지 11년이 지났고, 복합제 성분 중 ticlopdine은 잘 알려진 약물이다. 1998년을 전임상시험을 시작으로 국내 연구를 시작했고 2013년, 2018년, 2019년 저항성 등에 관한 연구를 통해 항혈전 효과와 안전성을 입증해왔다. 2020년 1일 1회 용법에 관한 연구결과가 발표됐는데, 이번 좌담회에서는 향후 ticlopidine/Ginkgo biloba ext.의 마케팅 방향과 ticlopidine/Ginkgo biloba ext.의 효능 및 이점 등에 관해 논의했다.


Ticlopidine/Ginkgo biloba ext.의 효능 및 임상 연구 고찰

"Ticlopidine/Ginkgo biloba ext.는  
우수한 항혈소판 효과뿐만 아니라  Ticlopidine 단독 성분 대비 호중구감소증  발생률이 낮고, 저항성 위험이 적다" 

Ticlopidine 및 Clopidogrel의 여러 임상 연구결과
Ticlopidine은 1989년 TASS trial에서 aspirin 대비 뇌졸중 위험 감소가 입증돼, 1991년 FDA 승인 후 사용되기 시작했다. Clopidogrel 개발 이후 ticlopidine의 사용이 다소 주춤하긴 했으나 aspirin/ticlopidine에 관한 여러 임상 결과가 발표되면서 다시 ticlopidine의 사용이 크게 증가했다. 또한 PCI 시술 환자를 대상으로 한 STARS trial에서 aspirin/ticlopidine의 치료 유익을 입증했다.
　
Clopidogrel 저항성 
Clopidogrel은 우수한 항혈소판 효과에도 불구하고 저항성(resistance)으로 인해 사용이 우려되고 있다. 특히 CYP2C19 대사저하 유전형이 있는 환자에서는 clopidogrel 활성대사체 전환율이 저하되어 저항성 위험이 있는데, 한국인의 약 40%에서 CYP2C19 대사저하유전형이 나타났다. Clopidogrel 저항성을 극복하고자 OPTIMUS trial, GRAVITAS trial 등에서 용량을 2배로 증량했지만 유의한 효과는 없었다. 항혈전효과는 환자의 예후 및 재발 예방에 있어 임상적으로 중요한 지표이므로 저항성이 있는 환자는 약물 선택에 신중을 고려해야 한다.

Ticlopidine/Ginkgo biloba ext.의 임상적 효과
Ticlopidine/Ginkgo biloba ext.는 clopidogrel의 저항성 및 QD 용량에 대한 한계를 극복할 수 있는 좋은 대안이 될 수 있다. Ticlopidine은 여러 CYP 동종효소를 통해 대사되어 특정 유전형에 의한 저항성 발생 위험이 적고 체내흡수율이 80%로, clopidogrel의 체내흡수율인 15%에 비해 높다. CYP2C19 유전자 다형성에 따라 clopidogrel과 ticlopidine을 비교한 결과, clopidogrel은 CYP2C19 대사가 낮은 군에서 항혈소판 효과가 감소했지만, ticlopidine은 군간 차이가 없었다. 또한, clopidogrel과 ticlopidine의 head-to-head 연구 결과, ticlopidine은 clopidogrel 대비 심혈관사망이 유의하게 감소했다. 

2013년 국내 급성 뇌졸중 환자를 대상으로 한 임상연구에서 Ginkgo biloba ext.가 clopidogrel 대비 항혈소판 효과가 유의하게 높았고 무반응성은 ticlopidine-based 군(ticlopidine/Ginkgo biloba ext. 및 ticlopidine)에서 10%로 clopidogrel군 대비 유의하게 낮았는데, 이는 CYP2C19 유전형과 무관했다<그림>. 또한 CRECAS 연구에서는 clopidogrel 저항성 환자에서 ticlopidine/Ginkgo biloba ext.로 전환 시 clopidogrel 저항성이 개선됐다.

Ticlopidine/Ginkgo biloba ext.는 안전성 측면에서도 이점이 있는데, 4,839명을 대상으로 한 ticlopidine/Ginkgo biloba ext. 시판후조사(PMS) 결과, ticlopidine/Ginkgo biloba ext. 3개월 복용 시 약 0.29% (95% 신뢰구간: 0.13~0.54%)의 환자에서만 경도-중등도 수준의 호중구감소증이 나타났고 심각한 호중구감소증은 발견되지 않았다. 이는 ticlopidine, aspirin 단일제 투여 시 호중구감소증 발생률 대비 미미한 수준이었다. 출혈도 aspirin/clopidogrel 대비 더 우월한 경향을 보였다. 


Ticlopidine/Ginkgo biloba ext.의 최근 국내 임상 연구:
용량별 항혈소판 효과

"Ticlopidine/Ginkgo biloba ext.의 
1일 1회 투여만으로도  Clopidogrel과 대등한 수준의  
치료 효과를 나타내며  용량 증량 시
반응률이 더 개선됐다"


Ticlopidine/Ginkgo biloba ext. 부가적 효과
Ticlopidine/Ginkgo biloba ext.의 우수한 치료 효과는 ticlopidine의 강력한 항혈소판 효과뿐만 아니라 Ginkgo biloba ext.의 부가 효과에 기인한다. Ticlopidine 산화에 의해 생성되는 thiophen-S-chloride는 골수를 파괴해 호중구감소증을 유발하는데, Ginkgo biloba ext.는 항산화 효과를 통해 thiophen-S-chloride 생성을 억제하여 호중구감소증 위험을 낮출 수 있다. 더불어 항허혈 효과, 신경보호 효과뿐만 아니라 활성산소를 제거하여 대사 촉진, 염증 완화 효과를 보이고 혈행을 개선한다. 또한 적혈구 변형능을 개선하여 항혈소판 효과를 돕고, 혈액 성분의 유연성을 증대시키는 등 다면적인 효과를 나타내 ticlopidine/Ginkgo biloba ext.의 효능 및 안전성을 동시에 개선시킨다.

저용량 Ticlopidine/Ginkgo biloba ext.의 임상적 효과
Ticlopidine/Ginkgo biloba ext.는 우수한 항혈소판 효과에도 불구하고 1일 2회 복용으로 환자의 복용 부담이 있다. 복약순응도를 높이는 1일 1회 복용으로 저항성 없이 충분한 치료 효과가 있는지 평가하기 위해 허혈성 뇌졸중 환자를 대상으로 ticlopidine/Ginkgo biloba ext. 저용량(250/80 mg/일) 또는 허가용량(500/160 mg/일)으로 3개월 이상 복용 후 예후를 비교했다. 혈소판응집저해백분율에 따라 반응군(40% 이상), 부분반응군(30-40%), 저반응군(10-30%), 비반응군(10% 이하)으로 분류했다. 

연구 결과, 허가용량군은 저용량군 대비 치료 후 P2Y12 반응도(P2Y12 reaction unit, PRU)가 유의하게 감소했으며, 혈소판응집저해백분율도 더 높았다. 용량별 반응군을 보면, 저용량군 중 반응군이 35.0%, 부분반응군 24.0%, 저반응군 26.0%, 비반응군 15.0%이며, 허가용량군의 반응군은 67.6%였다. 즉, ticlopidine/Ginkgo biloba ext. 1정 복용만으로도 반응군과 부분반응군을 포함해 약 60%의 환자에서 치료 반응이 나타났으며, 2정 복용 시 해당 비율이 거의 79%에 달했다. 

요컨대 ticlopidine/Ginkgo biloba ext. 1일 2정은 1일 1정 대비 유의한 P2Y12 저해 효과를 보이나, 1일 1정만으로도 clopidogrel과 대등한 수준의 치료 효과를 기대할 수 있다. 한편, 1정 복용 시 부분반응군, 저반응군, 비반응군 환자에서 2정으로 증량 시, 대부분 반응률이 개선됐다. Clopidogrel은 저항성 발생 시 용량 증량에 반응하지 않는 것과 달리, ticlopidine은 흡수율이 우수하고 여러 효소에 의해 대사되어 용량 증량 시 반응률이 개선되는 것으로 볼 수 있다.

따라서 ticlopidine/Ginkgo biloba ext. 초치료 시 환자의 복약순응도에 유리한 1일 1정 복용으로 시작하여 정기적인 P2Y12 PRC 모니터링 후 혈소판응집저해백분율이 낮은 환자를 위주로 증량하는 것을 고려할 수 있다.


  Discussion  
저항성 또는 재발 환자에서 치료 전략
김영인: 국제성모병원 환자를 대상으로 조사한 결과, P2Y12 저항성은 clopidogrel 약 40%, ticlopidine/Ginkgo biloba ext. 약 10% 내외였습니다. 경험적으로 대부분의 재발 환자에서 clopidogrel 저항성이 발견될 만큼 clopidogrel의 저항성 발현율은 꽤 높은 편입니다. 이때 저항성 발생이 적은 ticlopidine/Ginkgo biloba ext.를 대안으로 쓸 수 있습니다. 

김영인: 급성기 환자에서 clopidogrel 단독요법 또는 aspirin/clopidogrel 병용요법을 쓰고 있는 경우가 많은데, 저항성 발생이 적은 aspirin과 ticlopidine/Ginkgo biloba ext. 조합을 사용하는 것도 좋은 치료 전략이라고 보여집니다.
Ticlopidine/Ginkgo biloba ext.는 그동안 1일 2정 복용을 계속 강조했으나 최근 연구결과에 따르면 1일 1정 복용만으로도 약 35%의 반응률을 보입니다. 따라서 1일 1정 복용으로 시작했다가 약물 반응이 저조한 경우 용량을 증량하는 방식으로 사용할 수 있습니다. 

Ticlopidine/Ginkgo biloba ext. 부가적 효과
김영인: Ticlopidine/Ginkgo biloba ext.의 부가적 효과로는 항산화 효과, 혈행 개선 효과, 적혈구 변형능 조절을 통한 항혈소판 효과 증진, 신경보호효과에 의한 인지기능 및 파행 개선 효과가 있습니다.

안상준: 뇌졸중, 뇌경색 등에 어지럼증이 동반되는 환자에서 항혈소판제를 사용하는데, Ginkgo biloba ext.가 어지럼증, 이명 호전에 효과적이므로 ticlopidine/Ginkgo biloba ext.를 사용하는 것이 도움이 될 것 같습니다. 또한 뇌졸중 환자에서 혈관성 치매가 흔하므로 항혈소판제를 쓴다면 Ginkgo biloba ext.가 포함된 약제를 쓰는 것이 좋습니다.

약물 안전성
김영인: 그동안 ticlopidine에서 호중구감소증이 가장 우려됐는데, ticlopidine/Ginkgo biloba ext.는 이러한 염려를 감소시켰습니다. 또한 1일 1정 복용만으로도 효과가 있기 때문에 기존 1일 2정 복용 대비 이상사례 발생도 훨씬 줄어들 것입니다. 출혈 위험의 경우 aspirin/clopidogrel 또는 aspirin 대비 높지 않고 오히려 적게 보고됩니다. 

안상준: Cilostazol보다 적은 빈도이지만 두통을 호소하는 경우가 간혹 있습니다. Cilostazol과 마찬가지로 Ginkgo biloba ext.의 혈관확장 효과로 인한 것으로 생각됩니다. Acetaminophen 추가 처방 후 호전됐습니다.

용량 선택적/경제적 약가
김영인: Ticlopidine/Ginkgo biloba ext.는 안전성이 개선된 점, P2Y12 저항성 개선, 급성기 환자에서 aspirin과 병용 시 효과는 향후 치료 가이드라인에 반영될 필요가 있습니다. 'Global risk reduction' 관점에서 Ginkgo biloba ext.의 추가로 인한 부가적 효과가 장기적 심뇌혈관질환 예방 측면에도 도움이 될 것으로 보입니다. 또한 clopidogrel, Ginkgo biloba ext. 각각 단일제에 비해 ticlopidine/Ginkgo biloba ext. 복합제는 약가가 낮아 경제적입니다. 

향후 임상연구 방향
김영인: 'Global risk reduction' 측면에서 장기적 예후가 평가된다면 장기적으로 사용 가능한 치료제로 자리매김할 수 있을 것으로 보입니다. Cilostazol도 처음에는 뇌혈류 개선 효과로 주목받았다가 우연한 기회로 동맥경화에 대한 치료 효과가 발견됐습니다. Ticlopidine/Ginkgo biloba ext.는 항혈소판 효과 외에도 aspirin/clopidogrel에는 없는 추가적인 효과가 있습니다. 이러한 부가적인 효과를 고려하여 국내에서의 임상연구가 진행되는 것이 중요합니다.

신동훈: Prasugrel, ticagrelor 등 다음 세대 항혈소판제가 나오기는 했지만 ticlopidine/Ginkgo biloba ext.가 이러한 약제들 대비 출혈 위험이 높지 않고 P2Y12 저항성 개선 효과도 유사한 수준입니다. 충분히 많은 환자를 대상으로 장기간 임상연구가 진행된다면 더 바람직할 것으로 생각됩니다.

안상준: 그동안 ticlopidine/Ginkgo biloba ext.의 1일 2회 복용이 환자 복용에 부담이었습니다. Clopidogrel 저항성이 없는 환자에 있어 ticlopidine/Ginkgo biloba ext.도 1회 복용에 대한 항응집률을 확인할 수 있어 혈소판 기능 검사상 저항성이 없는 환자에 있어서는 1일 1회 요법을 선택하는 것도 좋은 치료 방향이라고 생각됩니다. Ticlopidine/Ginkgo biloba ext.의 그 동안의 연구결과를 바탕으로 안전성과 효과에 대해 다양한 연구를 시도한다면 더 많은 죽상동맥경화증 환자에게 치료 효과를 제공해 줄 수 있을 것으로 생각됩니다.  

정리·메디칼라이터부