체중증가 부작용 선택때 고려…인슐린 병용은 피해야

■ 김대중 아주의대 교수


 2007년 대한당뇨병학회 진료지침 발간의 실무를 담당했던 아주의대 김대중 교수(아주대병원 내분비내과)를 만나 "RECORD" 최종결과에 대한 평가와 임상적용 방안에 대해 들어 봤다.

 - 최종 연구결과에 대한 평가는?

 스티브 니센 박사의 메타분석 이후 당뇨병 환자에서 로시글리타존 처방에 대한 견해는 극과 극으로 갈려 왔다. 이번 연구결과를 통해 양극의 견해를 좁힐 수 있는 해답이 나온 것으로 생각된다.

 일단 다행스러운 것은 전반적인 심혈관 임상결과(outcomes)에 있어 로시글리타존이 해가 없다는 점이 입증됐다는 점이다.

4000명 이상의 많은 환자를 대상으로 과학적 검증을 마친 연구이기 때문에 전반적인 심혈관사건 위험을 높이지 않는다는 결과는 받아들여야 한다고 본다. 몇 가지 연구의 제한점을 가지고 전체 결과를 부정하는 것은 또 다른 혼란을 초래할 수 있다.

 - 향후 로시글리타존 처방 패턴에 어떤 영향을 미칠 것으로 보나?

 로시글리타존은 애초에 인슐린저항성 개선효과를 통해 심혈관 혜택을 줄 것으로 기대됐던 약물이다.

이를 입증하기 위한 여러 연구에서 심혈관 부작용에 대한 주장이 제기됐고, 당뇨병 환자에게 무조건 써서는 안되는 약물로까지 인식이 확대됐던 것이다. 이번 연구결과는 로시글리타존이 그럴 정도로 위험한 약이 아님을 입증했다고 볼 수 있다. 상대적으로 우수한 A1C 조절효과도 다시 확인됐다.

 이상을 고려해 볼 때 기존 경고사항이나 일련의 연구에서 지속적으로 보고된 부작용 위험을 판단해 적절한 환자에게 처방된다면 전반적인 심혈관 부작용 위험 없이 혜택을 볼 수 있다는 것이 결론이다.
 
 - 일부 개별 심혈관 부작용 가능성에 대해 명확한 결론이 나지 않았는데?

 심근경색 부분은 잠재적 위험에 가능성은 있다고 본다.

 세부분석에서도 허혈성 심질환 환자들에서 HR이, 통계적으로 유의하지는 않지만, 1.26으로 다소 높다.

 애초에 예상했던 수치 만큼의 전체 심혈관사건이 발생했다면 문제로 부각됐을 수도 있다는 주장도 있다. 이를 놓고 보면 심혈관질환 병력자나 이환 위험이 높은 당뇨병 환자에서 로시글리타존 처방 시 신중한 접근이 필요할 것으로 생각된다.

 - 연구의 한계도 지적됐는데?

 원래 예상보다 이벤트가 적게 발생했다. 최근 연구들의 추세다. 여러 좋은 약제가 사용되고 적극적 치료가 진행되다 보니 파생된 결과다. 이럴 경우 통계적 검증력이 떨어진다.

유의한 차이가 있어도 없는 것처럼 나올 수도 있다. 이번 연구를 부정적 시각에서 바라보는 이들은 바로 이 점을 지적하는 것이다.

 - 적절한 선택을 좀 더 구체화시킨다면?

 심부전 위험은 예상했던 부분이고, 재차 확인됐다. 골다공증 골절의 기왕력 등 골절위험이 높은 환자들도 아직 권고는 없지만, 주의 깊은 선택이 필요하다.

 인슐린과의 병용은 심부전 위험증가를 고려해서 사용하지 않는 게 좋겠다. 황반부종(macular edema)과 같은 경우도 문제를 야기할 수 있기 때문에 사용하지 않는 게 좋다. 체중증가의 부작용 역시 선택에 반영돼야 한다.

 심근경색이나 허혈성 심질환 환자들에 대한 영향은 아직 확정적이지 않은 상태이기 때문에, 당뇨병이 상당히 진행된 상태에서 심질환이 있는 경우 등은 가급적 피하는 것이 좋을 것으로 본다.

 심혈관질환 위험부담이 큰 경우는 자제하고, 경증에 초기를 비롯해 일반적 당뇨병 환자에는 사용에 제한을 둘 필요는 없다고 본다. 환자의 임상특성에 기반한 신중한 선택이 요구된다.


TZD, 또 다른 해답 기대
TIDE 연구 환자 모집 중


 TZD 계열 혈당강하제의 심혈관사건 영향과 관련 또 다른 답을 제시해 줄 임상연구가 곧 시험시작을 앞두고 있다. 5월 현재 환자모집 단계인 "TIDE (Thiazolidinedion Intervention with Vitamin D Evaluation)" 연구는 두가지 측면에서 학계의 주목을 받는다.

 연구의 주목적 가운데 하나는 로시글리타존 또는 피오글리타존 장기치료가 심혈관사건에 미치는 효과를 검증하는 것이다. 첫번째 주목할 점은 연구대상이 심혈관질환 병력이 있거나 이환위험이 높은 제2형당뇨병 환자라는 것. 심혈관사건 고위험군 당뇨병 환자에서도 TZD가 심혈관 임상결과(outcomes)를 개선할 수 있는지가 관건이다.

 이를 검증키 위해 심혈관 원인 사망·심근경색·뇌졸중의 복합빈도를 일차종료점으로 삼아 아웃컴 연구가 진행된다. 이 과정에서 TZD의 심혈관 부작용 관련 안전성에 대한 또 다른 설명이 제시될 수 있을지도 관전 포인트다.

 두번째로, "TIDE" 연구는 TZD 계열을 대표하는 두약물의 심혈관 효과를 동시에 확인할 수 있는 기회다. 결과에 따라 계열효과(class effects) 또는 약물 간 효능의 차이가 드러날 수도 있어 현재의 논란에 새로운 답을 제시해 줄 것으로 기대된다.

 연구는 GSK가 후원하며 자세한 내용은 "ClinicalTrials.gov(등록번호 NCT00879970)"에서 확인할 수 있다.


■ 연구의 한계들

 "RECORD" 최종결과와 함께 게재된 논평에서는 연구의 결점이 몇가지 지적됐다. 논평은 일부 한계로 인해 로시글리타존과 심혈관질환 상관관계 사이의 명확한 결론이 여전히 어렵다고 밝혔다. 연구팀도 일부 인정한 한계들을 살펴보자.

다른 위험인자 조절약물 작용 가능성

 ▲ 연구팀은 우선 시험기간 중 투여된 여타 심혈관 위험인자 조절 약물의 사용량을 언급했다. 여타 위험인자 약물의 사용량이 심부전이나 동맥경화성 심혈관사건에 일정 역할을 했을지도 모른다는 것이다.

 스타틴 사용량은 로시글리타존군의 경우 시험시작 시점이 18.0%에서 5년 시점에 55.2%로 증가했다. 로시글리타존군의 다소 높은 LDL 콜레스테롤 수치가 기여했을 수 있다는 분석이다.

 대조군은 19.2%에서 46.0%의 변화를 보였다. 루프(loop)계 이뇨제 역시 로시글리타존군(3.1%에서 13.0%)과 대조군(3.1%에서 8.1%) 모두 변화가 있었다. 티아자이드(thiazide)계 이뇨제는 로시글리타존군 시험 시작 시점에서 9.4%였던 것이 5년 시점에서 21.4%로 늘었다.

 연구팀은 스타틴의 동맥경화성 사건 감소 정도가 25% 정도임을 고려하면, HR 감소치는 2% 정도일 것이며 이를 대입한다 해도 로시글리타존의 비열등성 입증 결론에 변화가 없다고 밝혔다.

심혈관사건 발생빈도 전체적으로 낮아

 ▲ 전체적인 일차종료점 발생빈도가 예상보다 낮아 통계적 검증력이 떨어진다는 지적도 있다. 혈당강하제 외에 심혈관 보호효과의 여러 약물들이 사용됐다는 점을 고려하면 어느 정도 예견됐던 사항이다.

연구팀은 이같은 상황에서도 로시글리타존의 비열등성이 입증됐다는 점을 누차 강조했다. 연구팀은 일차 복합종료점을 구성하는 개별 심혈관사건에 대한 분석 역시 이에 대한 해답을 찾는 것이 연구의 목적이 아니었기 때문에 통계적 검증력에 한계가 있다고 설명했다.

연구팀은 로시글리타존이 심근경색에 미치는 영향에 대해 결론을 내리지 못했다.

복용 환자 수 공개 안돼

 ▲ 로시글리타존 부작용 논란을 촉발시킨 스티브 니센 박사는 언론을 통해 2007년 "RECORD" 연구의 중간결과 발표 당시 로시글리타존군 배정 환자의 약 30% 정도가 해당 약물을 더 이상 복용하지 않았다"며 "연구종료 시점에서 로시글리타존을 여전히 복용하고 있는 환자 수가 공개되지 않았다"고 지적했다.

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