치료실패에 대한 세부적 로드맵 개념 도입
간경변증 라미부딘 처방시 아데·테노포비어 병용
내성 환자엔 단독보다 병합요법 권장
EASL 가이드라인은 항바이러스제 투여 3개월 후에도 혈청 HBV DNA가 1 log 이상 감소하지 않으면 무반응으로 간주하여 다른 약물로 변경할 것을 권장한다.
또한 항바이러스제 중 라미부딘 계열은 24주, 엔테카비어와 테노포비어는 48주 투여 후 혈청 HBV DNA가 계속 양성이면 약제를 변경할 것을 권장하는 roadmap concept을 도입 했다.
한편 항바이러스제 내성 환자에 단독요법보다는 병합요법을 지지하고 있다. 또한 EASL은 AASLD와 마찬가지로 간경변증 환자 치료 시 내성을 가장 중요한 기준으로 고려해서 내성이 많은 약제를 제외했다.
국가정책상 간경변증 환자에 라미부딘을 처방해야 할 경우에는 아데포비어 또는 테노포비어와 병용할 것을 지지했다. 대한간학회(KASL)가 모든 항바이러스제와 인터페론제제를 일차약물로 제시하고 있는 것과 대조적이다.
이 교수는 "엔테카비어는 발암문제, 아데포비어는 최적의 효능을 발휘하지 못하는(suboptimal efficacy) 것과 더불어 일차약제로서는 보험이 안되는 문제가 있다.
또한 테노포비어는 국내에서 아직 사용할 수 없는 점을 고려해서 KASL은 경우에 따라 다양한 약물을 선택할 수 있도록 가능성을 열어두었다"고 설명한다.
치료법에 따른 다양한 모니터링 방법 권고내용과 KASL에서 언급되지 않은 HCV 중복감염 환자, 임산부, 의료계 종사자에 대한 지침도 눈여겨 볼 만 하다.
▶치료실패
(1) 일차무반응(primary non-response)
12주에 HBV DNA가 1 log 이하로 감소할 경우를 의미한다. 아데포비어(10~20%)에서 보다 빈번하게 관찰되는데, 이 경우 테노포비어 또는 엔테카비어로의 신속한 전환이 권고된다(B1).
약물 순응도가 높은 일차무반응 환자의 경우 내성변이 확인을 통해 보다 강력한 약물로의 초기 전환 전략을 마련할 수 있다(B1).
(2) 부분적 바이러스반응
치료기간 중 RT-PCR상 HBV DNA가 검출될 경우를 의미한다. 24주에 부분적인 바이러스 반응을 보이는 라미부딘, 아데포비어, 텔비부딘 복용 환자에는 교차내성이 없는 보다 강력한 약물을 추가(라미부딘/텔비부딘＋테노포비어, 아데포비어+엔테카비어)하거나 엔테카비어, 테노포비어로 전환하는 두가지 전략을 고려한다(A1).
48주에 부분적인 바이러스 반응을 보이는 엔테카비어, 테노포비어 투약 환자는 내성발현을 예방하기 위해 다른 약물을 추가할 것을 제안한다(C1).
(3) 바이러스 돌파
항바이러스제 내성 발현과 관련하며, 투약 5년까지 내성률은 약물별로 다르다<그림>. 
내성발현은 HBV DNA 모니터링을 통해 임상적 돌파 이전에 가능한 빨리 확인하고, 바이러스 농도가 증가하자마자 치료를 시작한다(A1). 교차내성이 없는 이차약물을 추가하는 것이 유일한 전략이다<표>. 
▶모니터링 및 종료 방법
(1) 페그인터페론(PEG INF-α) 유한기한 요법
▲HBeAg(+) 환자: HBeAg와 anti-HBe 항체는 24, 48주 및 치료종료 후 24주에 체크한다. HBe 혈청전환을 이룬 환자는 HBe 혈청복귀(seroreversion) 또는 HBeAg(-) 만성 B형간염(CHB)의 가능성이 높기 때문에 장기적인 추적관찰이 요구된다. 바이러스가 불검출수준이라면 HBe 혈청전환 이후 6개월 간격으로 HBsAg를 체크한다. 일차무반응시 항바이러스제로 전환한다(B1).
▲HBeAg(-) 환자 : 48주 동안 효능과 안전성을 모니터링한다. HBV DNA＜2000IU/mL로의 바이러스 감소는 일반적으로 간질환의 관해와 연관된다. 바이러스 불검출 수준일 경우 HBsAg를 6개월 간격으로 체크한다(B1).
(2) HBeAg(＋) 환자에서 항바이러스제 유한기한 요법
바이러스 농도를 매 12주마다 측정한다. 불검출 수준으로의 바이러스 억제 및 HBe 혈청전환은 생화학 및 조직학적 반응과 관련이 있다.
(3) 항바이러스제 장기요법
12주에 바이러스 농도를 모니터링하고, 이후 12~24주 간격으로 실시한다. 내성발현을 피하기 위해서는 HBV DNA를 불검출 수준(＜10~15IU/mL)으로 감소시킨다. 항바이러스제는 신장에서 배설되기에 크리아티닌 청소율이 감소된 환자의 경우 적절한 용량설정이 권고된다(A1).
간경변증 환자는 B형간염의 악화가 발생할 수 있으므로 보다 강력한 모니터링이 필요하며(최초 3개월은 매월), 합병증이 발생할 경우에는 신속한 치료가 요구된다(B1).
골밀도 감소가 테노포비어를 투약중인 인간면역결핍바이러스(HIV) 감염 환자에서 드물게 보고된다(B2). 엔테카비어는 암원성에 대한 장기적인 모니터링이 진행중이다. 근병증이 텔비부딘을 복용 환자에서 드물게 보고된다. PEG INF은 말초신경병증이 관찰되므로 두 약물의 병용은 피한다(B1).
▶심각한 간질환 환자의 치료
(1)간경변증 환자의 치료
질병이 진행된 경우에도 정상일 수 있기 때문에 치료시점을 ALT에 근거해서는 안된다. INF제제는 진행된 간경변증 환자에서 패혈증과 대상부전 간질환 위험을 증가시키지만, 대상 간경변증 환자에는 사용할 수 있다(A1).
엔테카비어, 테노포비어와 같이 내성위험이 매우 낮은 강력한 항바이러스제가 이같은 환자군에 특히 적절하다(B1). 바이러스 농도를 주의깊게 모니터링하는 것이 중요하며 치료 48주에 불검출 수준에 도달하지 않을 경우 교차내성이 없는 이차약물을 추가함으로써 내성발현을 예방한다. 만일 국가정책 때문에 라미부딘을 처방해야 할 경우, 아데포비어 또는 테노포비어와 병용한다(B1).
(2) 간이식 후 B형간염 재발 예방
내성발현율이 낮은 강력한 항바이러스제의 이식전 투약이 간이식을 앞두고 있는 모든 HBsAg(+) 환자 및 HCC 환자에서 HBV DNA를 낮추기 위해 권고된다(A1).
최근 라미부딘과(또는) 아데포비어가 B형간염 면역글로불린(HBIg)과 병용하여 이식 후 사용되고 있는데, 이같은 조합은 이식 후 감염 위험을 10% 이하로 낮춘다.
라미부딘 내성시에는 아데포비어를 추가한다. B형간염 재발 예방을 위한 항바이러스요법은 평생 필요할 수 있다(B1).
(3) 특별한 환자그룹에서의 치료
▲HCV 동시감염 환자 : 대부분의 환자에서 HBV DNA 농도는 낮거나 불검출 수준이고 HCV가 만성 간염의 활성도에 영향을 미친다. 이 경우 HCV에 대해 리바비린과 PEG INF-α를 병용 투약한다(B1). HCV에 대한 지속적인 바이러스 반응률은 HCV 단독감염 환자와 전반적으로 유사하다. HCV 제거 중 또는 제거 후 HBV가 재활성화될 위험이 있는데 이 경우 항바이러스제를 투약한다(B1).
▲의료계 근로자 : HBV DNA≥2000IU/mL, HBsAg(+)인 외과의는 감염의 가능성이 있는 수술 전 HBV DNA를 불검출 수준 또는 적어도 ＜2000IU/mL로 낮추기 위해 내성발현율이 낮고 강력한 항바이러스제를 복용한다(B1).
▲임신부 : 라미부딘, 아데포비어, 엔테카비어는 FDA 임부 카테고리 C, 텔비부딘, 테노포비어는 B 약물로 등재되어 있다. 테노포비어 단독요법 또는 엠트리시타빈 및 엔테카비어와의 병용요법을 고려할 수 있지만 추가적인 안전성 확인이 필요하다(B2).
근거 및 권고 등급
▲ 근거 등급; A-(추가적인 연구로 인한) 변화 가능성 희박한 경우.
B-결정적 영향이 기대되지 않는 경우.
C-변화가 예측되는 경우.
▲ 권고 등급; 1-강력한 권고.
2-약한 권고.
▶도움말; 연세의대 이관식 교수(강남세브란스병원 소화기내과·KASL 가이드라인 책임편자)