콜레스테롤·심혈관사건 감소 확인한 ASCOT-LLA 후속 연구
CAFE-LLA Study
Conduit Artery Function Evaluation - Lipid-Lowering Arm
스타틴이 중심동맥의 혈역학에 중요한 영향력이 없다는 대규모 연구가 보고됐다. 연구는 스타틴의 혜택이 큰혈관의 기능에는 영향을 미치지 않음을 보여준다.
지금까지 고혈압 환자에서 스타틴이 심혈관사건 위험을 낮추는 이유로 지질저하 효과 외 중심동맥압 및 혈역학 지표에 대한 영향이 언급되어 왔다.
고혈압 환자에서 아토르바스타틴이 일차종료점인 비치명적 심근경색과 치명적 관상동맥질환, 뇌졸중을 위약군 대비 현저히 감소시킨 결과를 보였던 ASCOT-LLA의 후속 연구인 CAFE-LLA는 이같은 가설을 조사하기 위해 이루어졌다(Circulation 2009; 119:53).
영국 레스터대학 브라이언 윌리엄스 교수팀은 항고혈압약제들로 혈압조절을 받고 있는 고혈압 환자에서 기존에 투약 중이던 항고혈압약제에 추가해 아토르바스타틴 10mg 투여시 위약군에 비해 상완혈압과 중심동맥혈압을 유의하게 낮출 수 있는가를 연구하였다.
891명의 환자를 대상으로 3.5년을 추적관찰한 결과, 아토르바스타틴군은 저밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C)을 유의하게 감소시키고 심혈관사건의 발생을 감소시켰다.
중심동맥압 변화에 영향 못미쳐
소규모·간접연구 결과 논란에 쐐기
그러나 time-averaged 상완혈압은 두 군이 유사했고, 아토르바스타틴의 중심동맥압, augmentation index, 심박수에 미치는 영향도 위약군과 큰 차이가 없었다.
스타틴은 임상에서 널리 사용되고 있기에 특히 고혈압 치료를 받고 있는 환자에서 임상적 혜택을 이끄는 기전에 대해 관심을 기울일 필요가 있다.
그 기전의 주요내용은 의심할 것도 없이 죽상동맥경화성 플라그에 대한 콜레스테롤 저하와 안정화이다. 임상연구들을 통해 확인된 것처럼 콜레스테롤 저하 정도와 심혈관위험 감소 사이에는 명백한 상관관계가 존재한다
그러나 스타틴이 큰동맥의 기능에 영향을 미치고, 이를 통해 중심동맥압에 영향을 미칠 수 있다는 가설에 관심이 모이고 있다. 이같은 기전은 내피세포기능 개선과 큰동맥경화증 감소에 관여할 수 있다.
만일 이러한 가설이 사실이라면 중심동맥압 강하는 특히 고혈압 환자에서 심혈관사건의 위험을 감소시키는데 기여하게 된다.
그러나 큰혈관의 기능에 대한 스타틴의 영향을 평가한 연구들은 대부분 소규모이거나 중심동맥압에 대한 스타틴의 영향을 직접적으로 보고하지는 않았다. 그렇기에 지금까지 중심동맥압과 혈역학에 대한 스타틴의 역할에 대해 결론을 내릴만한 연구는 없었다.
이런 가운데 최근 발표된 CAFE-LLA 연구는 중심동맥압과 혈역학에 대한 심혈관계 약물치료의 영향에 많은 관심을 불러일으키고 있다.
CAFE-LLA 연구의 결과는 명백하다.
아토르바스타틴은 총콜레스테롤, LDL-C를 유의하게 감소시켰으나 중심동맥압, 맥압증가율, 중심혈류 역학 지표 등 혈역학적 변수에는 영향을 미치지 않았다.
이같은 결과는 고혈압 치료군에 대한 아토르바스타틴의 임상혜택이 중심동맥압과 혈역학에 대한 직접적인 영향에 의해 조절되지 않음을 시사한다.
한편 65세 이상 고령의 고혈압 환자 800명 이상을 대상으로 한 대규모 연구에서도 기저 총 콜레스테롤과 큰동맥기능 사이 상관관계는 확인되지 않았다(Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:962).
이 연구 참여군의 총콜레스테롤 범위는 100~400mg/dL로 혈중 콜레스테롤과 동맥경화증의 관계를 확인하기에 충분히 넓었고, CAFE-LLA 연구 참여군의 분포와 유사했다.
전문가에게 물었습니다
김 상 현
서울의대 교수
보라매병원 순환기내과
혈역학에 대한 독립적 효과 미흡 밝혀
혈압조절에 보다 적극적으로 나서야
연구의 의의
스타틴은 이상지질혈증 치료제로서 주로 LDL-C 강하 효과가 탁월하며, 여러 연구를 통해 심혈관사건과 사망률을 감소시킨다고 알려져 있다.
또한 pleiotropic effect라고 불리는 지질개선 효과 이외의 효과, 즉 혈관내피기능 개선, 혈액응고 기능의 활성화 억제, 항염증 효과 및 세포 증식과 고사에 관여하는 항동맥경화 효과를 가지고 있다고 알려져 있다. 그러나 대규모 연구를 통해서 혈압 및 혈역학적 변수에 독립적인 효과가 있는지 일차적으로 연구되거나 증명되어 있지 않았다.
CAFE-LLA는 항고혈압 치료를 받고 있는 환자들에서 스타틴 치료는 LDL-C를 유의하게 감소시키고 심혈관사건의 발생을 감소시켰으나, 중심동맥압이나 상완혈압 등의 혈역학적인 변수에서는 유의한 차이를 보이지 않았다.
부차적인 분석 결과를 보면, 목표혈압에 도달하기 위해 투여한 항고혈압 약제가 양 군에서 공히 2개 이상이라는 것을 보면, 보다 적극적인 치료가 혈압목표 달성에 필요하다는 것을 알 수 있다.
연구의 한계
이 연구의 한계점으로, 첫째는 항고혈압약제를 투여하지 않았던 상태의 기저치 중심동맥압 자료가 없어서 양 군의 초기 비교가 정확했는지에 대한 의문점이 있다는 것.
사용된 항고혈압약제의 종류에 차이가 있다는 점, 평균 연령이 63세로 고령이어서 이미 혈관 손상과 석회화 등이 진행되어 스타틴 투여를 통한 가역적인 호전을 많이 기대하기 어려웠다는 점, 그리고 전체적인 심혈관위험도보다 기저 콜레스테롤치가 매우 높았던 환자들을 대상으로 좀 더 고용량의 스타틴을 사용했더라면 더 좋은 결과가 있지 않았을까 하는 논란도 있다.
그렇지만, 지질강하효과 이외의 pleiotro-pic effect가 스타틴 용량에 정비례하는 것도 아니고, 일반적인 임상 상황에서 치료 대상환자가 60~70대의 연령군이 많다는 점을 감안할 때, 위와 같은 사항들이 달라졌다고 해도 다소 다른 결과를 기대하기는 힘들 것이다.
단지, 충분히 항고혈압약제를 사용하여 혈압이 잘 조절될 경우, 스타틴의 혈압강하나 내피세포기능 개선 효과를 주로 많이 기대해서 스타틴 투약여부를 결정하는 것보다는 지질개선효과를 주요 목표로 치료하는 것이 보다 합리적이라는 것을 보여주고 있는 연구결과라고 생각된다.
현재까지 언급된 부가적 혜택
현재까지 스타틴 투여에 의해 지질개선효과 이외의 부가적인 혜택이 소규모 환자군을 대상으로, 혈관의 특성 분석 연구에서 많이 제시되었다. 또한 여러 대규모 임상연구에서도 추가적인 임상적 혜택이 보고되어 부가적 혜택이 있음을 시사하였다.
특히 수술 전이나 급성관동맥증후군의 경피적 관동맥성형술 전에 고용량의 스타틴 투여가 임상적인 예후를 개선시킨다는 점이 증명되었고, 일부에서는 죽종의 불안정성을 개선시킴이 보고되었다. 그렇지만, 대동맥판막 협착증이나 치매, 골다공증의 진행 예방에 대해서는 뚜렷한 부가적인 혜택이 없음이 보고되었다.
일부 연구에서 인지기능의 부분적 향상을 보고하였으나, 혜택이 있는가에 대해서는 추가적인 대규모 연구결과의 검증이 필요한 상황이다.