제2형 당뇨병·관동맥질환 있을땐 식생활요법에 스타틴 처방










조 홍 근
연세조홍근내과 원장


서 론

　고콜레스테롤혈증은 관동맥질환의 확실한 위험요인이다. 여러 연구에서 알려진 바대로 혈중 콜레스테롤이 높을수록 관동맥질환의 발생률과 사망률이 높아진다.

그러나 최근 연구에 의하면 혈중 콜레스테롤이 관동맥질환의 발병에 기여하는 바는 약 30% 내외이다. 오히려 관동맥질환이 발생한 경우에 많은 환자들이 고콜레스테롤혈증 보다는 고중성지방혈증, 저HDL콜레스테롤혈증이 병발되어 있다.

이렇게 중성지방이 높고 HDL콜레스테롤이 낮은 경우를 이상지혈증(atherogenic dyslipidemia)이라고 한다. 이상지혈증을 수식으로 표현하면 apoB/apo A-1 비인데 apoB가 높고 apoA-1이 낮을수록, 즉 중성지방이 높고 HDL콜레스테롤이 낮을수록 관동맥질환의 위험이 증가하는데 관동맥질환의 기여위험도가 49% 정도로 흡연, 고혈압, 당뇨병 등을 훨씬 상회한다.

　본고에서는 이상지혈증의 양축인 고중성지방혈증과 저HDL콜레스테롤혈증이 죽상경화증 발병에 관여하는 기전과 임상적 증거를 개괄함으로써 이상지혈증에 대한 관심과 조기 치료의 필요성에 대해 강조하고자 한다.
이상지혈증과 죽상경화증

고중성지방혈증

　1970년대부터 중성지방이 높을수록 관동맥질환이 잘 생긴다는 사실이 보고되었으나 결과가 일치하지 않고 HDL콜레스테롤을 보정하면 그 영향이 무효가 되는 경우가 많아 그 중요성이 근래까지도 간과되어 왔다. 그러나 측정기술과 통계기법의 발전에 따라 중성지방도 콜레스테롤과 더불어 관동맥질환의 독립적인 위험인자로 인정받게 되었다.

　1996년에 발표된 메타분석에 의하면 중성지방이 1mmole/L 증가할 때 마다 관동맥질환의 위험도가 여자에서 37%, 남자에서 14% 증가하였다. 2007년에 발표된 대규모 코호트 연구인 Reykjavic연구에 의하면 다른 위험요인을 보정해도 중성지방이 가장 높은 삼분위군은 가장 낮은 삼분위군에 비해 관동맥질환의 위험이 76% 증가하였다.

　같은 해에 발표된 또 하나의 대규모 코호트 연구인 EPIC-Norfolk 연구의 결과에 따르면, 중성지방이 높은 군은 그렇지 않은 군에 비해 관동맥 발생 위험이 57% 증가하였다. 종합하면 고중성지방혈증은 콜레스테롤이나 흡연, 당뇨병 유무에 관계없이 관동맥질환의 주요 위험요인이라고 말할 수 있다.

　그런데 최근에 공복 중성지방 농도뿐만 아니라 식후 중성지방 농도 역시 관동맥질환의 위험을 예측할 수 있으며 더 나아가 공복 중성지방 농도 보다 더 정확한 것으로 보고되고 있다. 2007년에 발표된 Copenhagen City Heart Study에 따르면 식후 중성지방 농도가 높을수록 심근경색증과 협심증의 위험도가 용량비례적으로 증가하였다.

　작년에 발표된 Women"s Health Study의 연구자들은 공복 중성지방뿐만 아니라 식후 중성지방 농도도 관동맥질환의 위험도를 증가시킨다고 보고하였다. 흥미로운 것은 식후 중성지방 농도가 공복보다 더 강하게 연관되어 있다는 것이다. 식후 2~4시간 중성지방 농도가 관동맥질환의 발생과 가장 강하게 연관되어 있었다.

　고중성지방혈증이 관동맥질환의 발생과 관련된 기전은 1) TG-rich remnant particle과 2)small dense LDL을 통하는 것으로 추정된다.

　중성지방이 높으면 소장에서 분비되는 지단백질인 Chylomicron 입자의 크기와 수가 증가하게 되고 결국 그 산물인 TG-rich remnant lipoprotein이 많아지게 된다. 과거엔 TG-rich remnant lipoprotein은 죽상경화증에 관여하지 않는 것으로 추정했지만 최근 연구에 의하면 TG-rich remnant lipoprotein이 LDL과 마찬가지로 사람의 subendothelial space로 침투하여 죽상경화를 일으키는 것으로 밝혀졌다.

따라서 TG-rich remnant lipoprotein이 많다면 죽상경화도 잘 발생할 수 있다. 중성지방이 높으면 콜레스테롤 함량이 높아진 TG-rich remnant lipoprotein도 많아지고 혈관벽에 침투하여 죽상경화증을 일으킨다<그림 1>.


결국 중성지방이 높으면 죽상경화증이 가속화된다.

　또한 중성지방이 많으면 CETP 효소가 활성화 되어 LDL에 중성지방이 많아지게 되고 결국 작고 조밀한 LDL(small dense LDL)이 형성된다.

　Small dense LDL은 작아서 혈관벽에 잘 침투하고 산화가 더 잘되며 프로테오글리칸과 더 잘 붙어 쉽게 죽상종을 형성한다.

　따라서 중성지방이 높아지면 1) 장에서 분비되는 지단백인 TG-rich remnant lipoprotein의 증가와 콜레스테롤 함량 증가 2) 간에서 분비되는 지단백인 LDL의 변형인 small dense LDL의 생성이라는 두 가지 기전에 의해 죽상경화증이 발생하게 된다.

공복 중성지방보다 식후 중성지방이 높을 때 TG-rich remnant lipoprotein이 더 잘 만들어지므로 식후 중성지방이 더 중요한 위험인자가 되는 이유이다.

저HDL콜레스테롤혈증

　HDL콜레스테롤은 관동맥질환 발생 위험도와 역상관관계라는 사실은 이미 1970년대부터 잘 알려진 사실이다. 따라서 HDL콜레스테롤이 높으면 좋고 낮을수록 나쁘다는 인식이 반론 불가능할 정도로 광범위하게 퍼져있다.

NCEP ATPIII 지침에도 HDL콜레스테롤이 높으면 위험요인을 하나 감해주라고 할 정도이다. 그러나 이런 단순한 인식은 최근 HDL콜레스테롤을 증가시키는 약물에 대한 임상실험과 대규모 코호트 연구에 의해 바뀌기 시작했다.

　CETP 억제를 통해 HDL콜레스테롤을 증가시키는 Tocetrapid는 심혈관질환을 감소시킬 것이라고 예상했지만 임상실험 결과 오히려 위약군보다 심혈관사건을 증가시켜 조기에 실험이 종결되었다.

　물론 생각지도 않게 혈압을 4mmHg 증가시켜서 그랬다는 주장도 여전히 있다. 그러나 최근에 발표된 EPIC-Norfolk연구에 의하면 HDL콜레스테롤이 70mg/dl가 넘거나 HDL particle의 크기가 큰 경우 그렇지 않은 사람보다 심혈관위험률이 2배나 높았다. 즉 단순히 HDL콜레스테롤이 높다고 좋은 것이 아니다.

심혈관질환의 감소와 연관되어 있는 것은 HDL의 주요 단백질인 apoA-1뿐이었다<그림 2>. HDL 대사는 LDL대사보다 훨씬 복잡하다.

　현재까지 발견된 HDL과 관련된 단백질 48개중 22개가 지질대사와 관련이 있으며 23개는 지질대사와는 무관한 항염증, 항산화, 면역, 혈관재생 작용등과 관련이 있다.

　HDL은 이렇게 다양한 기능이 있으므로 단순히 HDL콜레스테롤이 높은가 낮은가가 아니라 그 HDL이 기능을 잘 하는가에 대해 질문을 해야 한다.

그러나 아직까지 HDL의 항죽상경화기능을 간단하고 종합적으로 판별할 수 있는 지표는 없다. 현재까지 가장 신뢰할 지표는 apoA-1의 농도로 콜레스테롤 역수송 능력의 간접적인 지표이다.

이상지혈증의 평가 및 치료

　이미 알려진 대로 중성지방이 높을 때(＞200mg/dl) LDL콜레스테롤은 심혈관질환 예측에 있어 그 정확도가 손상된다.

따라서 이런 경우 대안으로 HDL콜레스테롤을 제외한 콜레스테롤 즉 non HDL콜레스테롤을 측정하는 것이 권고된다. 중성지방이 200mg/dL가 넘게 되면 LDL의 콜레스테롤을 제외하면 대부분의 콜레스테롤은 TG-rich remnant lipoprotein에 존재하게 되므로 non HDL 콜레스테롤은 보다 정확한 지표가 될 수 있다.

　그러나 이 경우 HDL의 역할을 고려할 수 없게 되며 small dense LDL의 영향 또한 고려에 넣지 못하게 된다. 이 두 가지를 다 고려에 넣은 지표가 바로 apoB/apoA-1 비인데 높을수록 위험하고 낮을수록 좋다. ApoB는 간, 소장 유래의 지단백질 입자 하나당 한 분자만 존재하므로 apo B의 총량은 입자의 개수와 비례한다.

　또한 apoB의 75~90%는 LDL에 존재하고 나머지는 TG-rich remnant lipoprotein에 존재하므로 apoB가 높다는 것은 small dense LDL, TG rich remnant lipoprotein과 같은 atherogenic lipoprotein이 많다는 의미이다. 다시 말하면 총공격력의 지표이다.

　ApoA-1은 HDL에 하나에서 네 개까지 존재하는데 apoA-1이 많다는 것은 HDL의 콜레스테롤역수송 능력 등을 포함한 항죽상경화능이 높다는 의미이며 반대로 적다는 것은 항죽상경화증이 낮다는 뜻이다.

즉 방어력의 지표이다. 따라서 apo-B/apoA-1 비는 죽상경화증에 관련된 총공격인자 대 방어인자의 지표이다.

그러나 아직 Apo-A1의 임상적 의의와 적응이 일천한 관계로 현재까지는 apoB를 측정하는 것을 권한다.

　캐나다는 apoB가 116mg/dL를 초과하면 위험하다고 규정하고 있는데 아직 우리나라에서는 기준점이 확립되어 있지 않다.

여러 연구에 의하면 apoB 108mg/dl가 전체 인구의 75 percentile로 추정되고 있다. ApoB는 특히 중성지방이 200mg/dL 이상 되어 LDL콜레스테롤의 예측력이 감소하기 시작할 때 특히 유용