세계 전문의 다수 "타목시펜 2~3년 투약 후 전환" 선호


"ATAC"연구 중간 보고

　유방암은 에스트로겐에 의해 성장이 촉진된다. 그러므로 암세포의 세포막에 에스트로겐과 결합하는 수용체가 있는지 조사하는 것이 중요하다.

　암세포의 표면에 호르몬 수용체가 발현되지 않은 환자는 호르몬 수용체를 차단하는 제제를 투여해도 효과를 발휘할 수 없게 된다.

　한 역학조사 결과를 보면 유방암 환자의 75%가 폐경 후 여성이었고, 이들 중 80%가 호르몬 수용체 양성 환자였다(NEJM 2004;350:1081).

　그렇기에 에스트로겐 차단이 호르몬 수용체 양성 환자의 유방암 치료에 있어 기본적 치료로 이용되고 있다.

　대표적 치료제인 타목시펜은 에스트로겐이 암세포 표면의 호르몬 수용체와 결합되는 것을 막음으로써 효과를 나타낸다. 그러나 자궁내막암, 혈전색전증, 뇌허혈과 같은 심각한 부작용을 동반하고 아로마타제 저해제에 비해 효능이 떨어진다는 연구결과가 속속 발표되고 있다.

　반면 타목시펜 이후 25년만에 등장한 아로마타제 저해제는 부신에서 생성되는 안드로겐을 에스트로겐으로 전환시키는 효소인 아로마타제를 억제해 에스트로겐의 생성 자체를 차단하는 약물로 치료효과가 우수하고 부작용도 적다는 장점을 인정받고 있다. 연구내용은 다음과 같다.


100개월 추적 결과

　국소성·침습성 유방암을 가진 폐경 후 여성을 대상으로 5년간 호르몬요법 후 암 예방 효과의 지속여부를 확인하고자 했다. 총 9366명의 시험군 중 아나스트로졸(아리미덱스, 아스트라제네카) 투약군 3125명, 타목시펜 3116명, 병용군은 3125명이었다.

병용군은 타목시펜군과 비교시 효능 및 내약성에 있어 혜택이 확인되지 않았기에 초기 분석 이후 연구를 중단했다.

전체 시험군의 84%가 호르몬요법에 효과가 있는 호르몬 수용체 양성자였고 이들을 서브그룹으로 분류했다.

　일차종료점은 무질환 생존기간(DFS), 이차종료점은 재발까지의 기간(TTR), 정상이었던 반대쪽에 유방암 발생(CLBC), 원격전이 발생시까지의 기간(TTDR), 전체 생존율(OS), 재발 후 사망이었다.

　최고 126개월간(중앙값 100개월) 추적했다. DFS, TTR, TTDR, CLBC는 아나스트로졸을 투약한 전체 치료군 및 호르몬 수용체 양성군에서 현저히 개선됐다.

　다시 호르몬 수용체 양성 환자군을 대상으로 아나스트로졸과 타목시펜의 효과를 비교한 결과는 다음과 같다.

▲DFS; HR 0.85(p=0.003) ▲TTDR: HR=0.84(p=0.022) ▲CLBC: HR=0.60(p=0.004) <그림>.








































　연구 5년에 비교한 치료군별 재발률의 차이는 2.8%였다(아나스트로졸군 245명 재발, 타목시펜 494명, HR 0.77, p=0.002).

이같은 차이는 9년차에 4.8%(HR=0.76, p=0.0001)로 증가하여 시간경과에 따라 두 군 사이 효능의 차이가 벌어짐을 확인할 수 있었다.

전체 생존율 및 재발 후 사망은 두 약물 사이에 유의한 차이가 없었다.

효능·안전성 모두 우수

　전반적인 부작용 발생률을 비교시 아나스트로졸군이 타목시펜군에 비해 43% 적게 나타났다(p<0.0001). 심각한 부작용 사례도 치료기간 중 아나스트로졸군에서 적었으나, 치료후에는 유사했다.

자궁내막암 위험 역시 아나스트로졸군에서 훨씬 적게 관찰됐다(OR 0.21, p=0.0004).

　한편 종양전문가 및 환자가 가장 걱정하는 부분인 아로마타제 저해제의 골절 부작용은 적극적인 치료기간(active treatment)중 타목시펜군보다 높았으나(IRR 1.55, p<0.0001) 치료 후에는 차이가 없었다.

심혈관사망 위험 역시 두 군 사이 현저한 차이는 확인되지 않았다.

　영국 노만 윌리암스(Norman Williams) 박사팀이 이끄는 "ATAC" 연구는 모든 환자의 추적기간이 10년이 넘게 되는 2010년까지 진행될 예정이다.

"타목시펜" 아직까지 명맥 유지

　그러나 아직까지 세계 유방암 전문가들은 "구관" 타목시펜의 손을 놓지 않고 있다. 국제유방암학회(IBCSG)가 2007 조기 유방암 일차치료(primary therapy)에 대한 합의문 마련을 위해 개최한 국제학술대회에서 39명의 세계 전문가들 중 상당수가 타목시펜을 옵션으로 제시했다(Ann Oncol 2007;18:1133).

　아로마타제 저해제 사용 전략에서는 타목시펜 2~3년 투약 후 전환요법을 선호하는 경향이 명백했다.

　한편 일부 패널은 초기부터 아로마타제 저해제를 사용할 것을 지지했다. HER-2 양성 환자, 고위험군, SSRI 투약 환자의 경우 아로마타제 저해제 초기 투약의 선호 경향이 두드러졌다.

　극히 드물었지만 아로마타제 저해제 사용 후 타목시펜으로 전환을 지지하는 전문가도 있었다.
　

　▶전문가에게 물었습니다.






　


가톨릭의대 강남성모병원 종양내과
홍영선 교수


　1. 연구의 의의

　"ATAC" 연구는 호르몬 수용체 양성 조기 유방암 환자에게 수술 후 보조요법으로 3세대 경구용 비스테로이드 아로마타제 저해제인 아나스트로졸을 투여한 군을 타목시펜 투여군과 비교한 연구이다. 아나스트로졸은 DFS와 TTR을 의미있게 증가시켰다.

부작용 측면에서도 아나스트로졸 사용군에서 타목시펜군에 비해 혈전색전증, 허혈성 뇌혈관사건, 자궁내막암 등이 의미있게 감소하였으나, 치료중 골절의 비율은 증가한다는 사실을 보여줬다.

한편 대상 환자를 68개월 추적 분석하여 타목시펜과 비교한 효과의 증가가 5년 치료 종료 후 최소 1년간 지속된다는 사실이 알려졌다(Lancet 2005;365:60). 이후 아로마타제 저해제는 관련 환자들의 보조요법으로 사용되고 있다.

　본 연구는 "ATAC" 연구의 결과를 중앙값 100개월까지 추적한 결과를 발표한 것으로 치료 종료 후에도 그 효과가 지속될 뿐 아니라, 아나스트로졸과 타목시펜의 효과 차이가 시간경과에 따라 점점 벌어짐을 보여주고 있다.
　
　2. 연구의 제한점

　연구에서 아직 해결되지 않은 의문은 1)효과와 부작용이 치료 종료 후 얼마나 계속될 것인가? 2)가장 적절한 치료기간은 얼마인가? 3)아로마타제 저해제를 초치료로 사용하는 것과 타목시펜 2년 투여한 후부터 사용하는 것의 효과가 어떻게 다른가? 등이다.

이같은 의문점을 해결해줄 추가적인 연구가 요구된다.
　
　3. 아나스트로졸의 골절 부작용 적용대상 고려시 주의점

　아로마타제 저해제는 골 손실을 유도하여 타목시펜에 비해 골절위험을 증가시킨다. Eastell 등은 연구를 통해 폐경 후 여성에게 아나스트로졸 투여시 12개월 후 척추의 골밀도를 2.6% 감소시키는 것으로 발표한 바 있다.

따라서 아나스트로졸 투여 대상 환자가 선정되면 먼저 골다공증이 있는지 검사하는 것이 필요하다. 골다공증이 발견된 환자에게는 그에 대한 처방을 시행하며, 정기적인 검사와 진찰을 통하여 골다공증 및 근 골격계 합병증이 발생하는지 주의 깊게 관찰해야 한다.