연 1회 정맥주사로 골 교체율 줄이고 골밀도 높여
치료 쉬워진 강력한 bisphosphonates 약물
골절은 폐경 후 여성의 장애를 유발하는 중요한 원인이다. Bisphosphonates는 골다공증의 치료에 가장 일반적으로 사용되며 파골세포에 의해 매개되는 골재흡수를 억제하고 척추골절의 위험을 감소시킨다.
Alendronate, resedronate 두 종류의 bisphosphonates가 골다공증 여성의 비척추성 및 대퇴부 골절을 감소시킴으로써 골다공증의 치료제로 사용되고 있으나1 경구제로만 적용가능한 문제점으로 인해 환자순응도에서 문제가 있는 것으로 보고되었다.
이들 약물의 경구치료제를 처방 받은 환자의 절반이 1년 후 치료를 중단한 것으로 나타났으며2 이러한 지속적 투여의 중단은 골절에 있어 치료효과를 상쇄시킴으로써 의료비용을 증가시키는 결과를 가져왔다.
Zoledronic acid(아클라스타®)는 강력한 bisphosphonate 약물로 연 1회 정맥주입 요법으로 폐경 후 여성의 척추골절, 고관절 골절, 비척추성 골절의 위험을 유의하게 감소시켰으며 단회 정맥주입 요법 후 적어도 12개월 동안 골교체(bone turnover)를 감소시키고 골밀도를 향상시키는 것으로 보고되었다.3
임상적 효능
"중추적 골절 임상시험(Pivotal Fracture Trial)"은 27개국의 7700명 이상의 65-89세의 폐경 후 골다공증 환자인 여성을 대상으로 2006년까지 3년의 기간에 걸쳐 진행되었다.
이 연구는 골다공증의 영향을 가장 많이 받는 신체 부위(고관절, 척추, 척추 이외 부분)에서 새로운 골절의 발생을 관찰하는 방식으로 실시되었다.
연구 결과 zoledronic acid를 1년에 한번, 15분 동안 주사한 결과 골다공증이 발생된 주요 세 부위(고관절, 척추, 척추 이외 부분)에서 연령과 지역에 상관 없이 골절 횟수가 상당히 감소하였고 추적연구 3년째에는 척추 골절은 70%, 고관절 골절은 41% 감소 효과가 관찰되었다.4
2007년 9월에 발표된 "재발성 골절 임상시험(Recurrent Fracture Trial)"은 23개 국가 148개 센터에서 골다공증성 대퇴부골절을 겪은 2000여명의 50세 이상의 남녀 환자에서 진행되었는데 골절 부위 수술을 한지 90일 이내에 아클라스타 혹은 위약을 투여 받도록 하였다.
그 결과 새롭게 발생하는 임상적 골절을 35% 유의하게 감소시켰으며 zoledronic acid를 투여한 군에서 위약군과 비교 시 3년 동안 여러 원인들로 인한 사망률이 28% 감소되었다.5
적응증과 용법 용량
Zoledronic acid는 미국 FDA에서 골전이(고형 종양 형상), 악성종양의 고칼슘혈증, 다발성 골수종, 파제트병, 폐경 후 여성의 골다공증 치료제로 승인받았다.
국내 승인 적응증은 폐경 후 여성의 골다공증 치료(대퇴골, 척추 및 비척추 골다공증성 골절의 발생률 감소), 골파제트병의 치료, 악성종양으로 인한 고칼슘혈증이다.
폐경 후 골다공증의 치료에는 15분 이상에 걸쳐 5㎎을 연 1회 등속정맥주입하며 칼슘과 비타민 D의 섭취가 충분하지 않은 여성은 저칼슘혈증의 위험을 줄이기 위해 적당히 이를 보충해주어야 한다.6
파제트병에는 5㎎을 적어도 15분 이상 한 번 등속정맥주입한다.
골전이(고형 종양 형상)의 경우 4㎎을 매 3~4 주 마다 15분 이상 등속정맥주입한다.
악성종양의 고칼슘혈증과 다발성 골수종에 4mg을 15분 이상에 걸쳐 한 번 등속정맥주입한다. 혈청 칼슘농도가 정상으로 돌아오지 않거나 치료 시작 후 정상으로 머무른다면 최소 7일 후 반복할 수 있다.7
작용기전
Bisphosphonates 계열의 약물로 골의 재흡수를 억제한다. 재흡수억제의 기전은 완전히 알려져 있지 않으나 미네랄화된 뼈에 비교적 긴 작용 시간과 함께 큰 친화력을 갖고 있고, zoledronic acid의 주된 분자표적이 파골세포 기능을 위한 중요한 효소인 farnesyl pyrophosphate(FPP) 합성 효소인 점 등이 골재흡수 억제의 기전과 관련되어 있는 것으로 생각된다.
시험관내에서, zoledronic acid는 골파괴 활성을 억제하며 파골세포의 세포자멸(apoptosis)을 유도한다.8
금기 및 주의
Bisphosphonates에 과민성이 있는 경우, zoledronic acid 또는 첨가제에 과민성이 있는 경우, 저칼슘혈증, 임신 또는 수유 시에는 사용하면 안된다.
아스피린-민감성 천식의 병력은 기관지 수축과 관련되어 있고, 다른 암이 있거나 화학요법, 코르티코스테로이드를 처방받는 환자, 암환자들에서의 치과시술, 구강위생불량은 턱의 골괴사 위험성을 유발할 수 있다.
아미노글리코시드, 루프계 이뇨제와의 동시 사용 시에는 저칼슘혈증의 위험성이 증가한다.
신독성이 있는 약물들과의 병용, 다발골수종 환자에서 탈리도마이드와의 병용, 4㎎ 이상의 용량에서 등속주입 시간이 15분 미만일 경우는 신장애의 위험을 증가시킬 수 있다.
골전이가 있으면서 혈청 크레아티닌 농도 3㎎/dL 이상인 경우, 골다공증이나 파제트병이 있으면서 크레아티닌 클리어런스가 35mL/min 이하인 경우와 같이 심각한 신장애의 경우는 사용이 권장되지 않는다.
탈수 시, 신장 쇠약, 부갑상샘기능저하증, 갑상샘 또는 부갑상샘 수술, 흡수장애증후군, 소장 절제술 시 저칼슘혈증의 위험성이 증가할 수 있다.
약동학
Zoledronic acid의 약 22%가 혈장농도와 무관하게 단백결합을 한다. 간에서 대사되지 않으며 생체 내 변환도 하지 않는다.
신장청소율은 3.7±2L/hour이고 이는 용량 비의존적이면서 크레아티닌 클리어런스에는 의존적이다.
배설은 39±16%가 미변화체로 신배설되고 대변으로 3% 미만이 배설된다.
반감기는 146시간이다.
이상반응 및 약물상호 작용
일반적 부작용으로 주사 부위 반응, 칼슘 수치 감소(21%), 인산염 수치 감소(12.8%), 저칼륨혈증(11.6%), 저마그네슘혈증(10.5%), 구역, 관절통, 뼈 통증, 근육통, 두통(11~19%), 요로 감염 질환, 상기도 감염이 있고 그 외에 피로, 열, 인플루엔자 유사 증상, 경직 등이 발생하였다.
심각한 부작용으로는 내분비 대사와 관련하여 고칼륨혈증, 저칼슘혈증(파제트병, 3%: 고칼슘혈증, 1.2%: 뼈 전이, 0.7%), 저마그네슘혈증(0.1~0.2%), 저인산혈증(0.5~51.4%)이 있고 뼈와 턱의 무균성 괴사, 신독성(9~15%), 흉막 유출도 보고된 바 있다.
Aminoglycoside가 혈청 칼슘 농도를 낮출 수 있으므로 병용시 저칼슘혈증의 위험이 커질 수 있으며 NSAIDs에 의해 위장관 부작용·독성이 증가할 수 있다.
Bisphosphonate 유도체는 phosphonate 보충제의 저칼슘혈증 영향을 증가시킬 수 있다.
임신과 수유
FDA의 임신 카테고리는 D로써 임신한 여성을 대상으로 한 충분한 임상 경험은 없으나 동물실험에서 태아독성이 나타났으므로 임신한 여성에의 투여는 하지 않도록 한다.
신생아에 대한 위험을 배제할 수 없으므로 수유 시의 투여는 권장되지 않는다.
결 론
골절이 폐경 후 여성의 중요한 장애의 원인이고 특히 대퇴부 골절은 70세 이상의 노인에서 사망률을 증가시킴에 따라 골절의 위험을 효과적으로 감소시키면서도 환자의 순응도가 높은 약물의 등장이 요구되어 왔다.9 기존의 주된 골다공증 치료제인 bisphosphonates(alendronate, resedronate)는 반드시 공복에 물 한컵과 함께 복용 후 적어도 30분 이상 서있어야 하는 등 복용 시의 불편함으로 인해 환자가 복용을 중단하는 사례가 많이 발생하였다.10
이러한 시점에서 zoledronic acid는 1년에 한번만 정맥 주사를 맞으면 되므로 환자가 지속적으로 치료받기 용이하며 골절의 위험 또한 효과적으로 감소시킴으로써 새로운 골관절 치료제로서 임상현장에서 활용도가 클 것으로 기대된다. 자료제공:KIMS 편집부
참고 문헌
1. Black DM, Cummings SR, Karpf DE, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet 19996;348:1535-41.
2. Cramer JA, Amonkar MM, Hebborn A, Altman R. Compliance and persistence with bisphosphonate dosing regimens among women with postmenopausal osteoporosis. Curr Med Res Opin 2005;21:1453-60.
3. Reid IR, Brown JP, Eurckhardt P, et al. Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2002;346:653-61.
4. Black DM, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007;356:1809-22.
5. Lyles KW, et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med 2007;357:1-11.
6. Product Information: ZOMETA(R) IV injection, zoledronic acid IV injection. Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, NJ, 2007.
7. Product Information: ACLASTA(R) IV injection, zoledronic acid IV injection. Novartis, East Hanover, NJ, 2007.
8. Reid IR, Brown JP, Burckhardt P, et al: Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2002; 346(9):653-661.
9. Boone S, Autier P, Barette M, Vanderschueren D, Lips P, Haentjens P. Functional outcome and quality of life following hip fracture in elderly women: a one-year prospective controlled study. Osteoporos Int 2004;15:87-94.
10. Siris ES, Harris ST, Rosen CJ, et al. Adherence to bisphosphonate therapy and fracture rates in osteoporotic women: relationalship to vertebral and nonvertebral fractures form 2 US :claims databases. MayoClin Proc 2006;81:1013-22.
김수미 기자
smkim@monews.co.kr