최근 'Fimasartan을 중심으로 한 혈압 변동성 관리 전략'을 주제로 좌담회가 개최됐다. 이번 좌담회에서는 가천의대 이영배 교수가 좌장을 맡았으며, 인하의대 박희권 교수와 가천의대 신동훈 교수가 각각 강연했다. 본지는 이날의 강연 내용을 요약·정리했다.





뇌졸중 환자에서 혈압 변동성 관리의 임상적 중요성 

뇌졸중 환자의 목표혈압
뇌졸중 환자에서 고혈압은 교정할 수 있는 위험인자(modifiable risk factor)들 중에서 가장 중요한 요인 중 하나이다. 통상적으로 뇌졸중 환자는 수축기 혈압을 140mmHg 미만으로 유지하는 것이 권장된다. AHA/ASA 가이드라인에서는 최근 열공성 뇌졸중(lacunar stroke)을 앓은 경우 수축기 혈압을 가능한 한 130mmHg 미만으로 낮출 것을 권고했다(Class IIb, Level of evidence B). 급성 허혈성 뇌졸중(acute ischemic stroke)은 발병 3일 이내인 경우 혈압 변동 추이를 살펴보고 수축기 혈압을 220mmHg 미만으로 낮출 것을 권고했다(Class I, Level of evidence C).  

뇌졸중 치료의 양면성 
뇌졸중 치료 시 혈압 조절은 중요하면서도 어려운 부분 중 하나인데, 혈압을 낮추면 뇌경색 진행이 우려되고, 그것을 예방하기 위해 혈압을 높이면 출혈성 변환이 의심되기 때문이다. 급성기가 지난 후 특정 시점에 특정 속도로 혈압을 낮춰야 하는지에 대해 명확한 가이드라인이 없고, 치료 증례에 의존해야 한다.  

SPS3  (Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes) 연구는 열공성 뇌졸중 환자를 대상으로 혈압 조절이 뇌졸중에 미치는 영향을 평가한 임상 연구로, 목표 수축기 혈압 130mmHg  미만(intensive target) 군과 130-149mmHg (usual target) 군 간의 뇌졸중 재발률을 비교했다. 낮은 혈압을 유지하는 것이 전체 뇌졸중을 통계적으로 유의하게 감소시키지는 못했지만(hazard ratio 0.81, p=0.08), 출혈 위험은 감소(hazard ratio 0.31, p=0.03)시키는 것으로 분석됐다. 따라서 열공성 뇌졸중 환자 중 출혈 위험이 높은 환자인 경우 수축기 혈압을 130mmHg 미만으로 낮추는 것을 고려할 수 있다(Lancet 2013;382:507-515). 

예측 인자로써 혈압 변동성
평균 혈압뿐만 아니라, 혈압 변동성이 심하면 환자의 예후에 좋지 않은 것으로 알려져 있다. 혈압 변동성이 크다는 것은 환자에게 이상징후가 있다는 것을 의미하며, 의료진은 원인이 무엇인지 찾아내야 한다. 예를 들어 환자가 기립성 저혈압이 있기 때문에 혈압 변동성을 보이는 경우와, 기립성 저혈압은 없지만 외래 방문 시마다 혈압이 다르게 측정되는 것은 분명 원인이 다른 데 있고, 예후도 서로 다를 것이다.

2013년 보고된 논문에서는, 혈압 변동성을 혈압 측정 시 마다(beat to beat, very short-term), 24시간마다(short-term), 날마다(mid-term), 외래 방문 시마다(long-term)로 분류하고, 혈압 변동성의 종류와 그에 따른 임상적 의의를 정리한 바 있다. 예를 들면, 외래 방문 시마다  혈압이 다르게 측정되는 환자는 신 독성(nephrotoxicity), 심혈관사건, 장기손상(target organ damage) 등의 위험성이 높은 것으로 간주할 수 있다(Nature Reviews Cardiology 2013;10:143-155)<그림 1>. 
 

결론
뇌졸중 환자에서 혈압은 예후에 대한 가장 중요한 예측 인자 중 하나이다. 혈압 변동성은 특히 고위험군 환자의 심혈관 사건 위험성과 연관이 깊다. 외래 방문 시마다 측정되는 고혈압 환자 혈압 변동성은 1차 뇌졸중 발생에 대한 독립적인 예측 인자로 간주할 수 있다. 

Fimasartan의 혈압 변동성 감소 효과: FIRST 연구를 중심으로

혈압 변동성과 뇌졸중
19,257명의 환자를 대상으로 한 Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) 연구에서는 환자 외래 방문 시(visit-to-visit) 측정한 혈압 변동성이 뇌졸중 및 심혈관질환에 대한 중요한 예측 인자로 밝혀졌고, 해당 연구에서 혈압 변동성 감소 효과는 atenolol보다 amlodipine이 효과적인 것으로 분석됐다(Rothwell PM, et al. Lancet Neurology 2010).

환자가 외래에 내원할 때마다 혈압을 세번 측정해 변동성 및 변동률을 계산한 결과 칼슘채널차단제는 혈압 변동성을 감소시키는 데 도움을 준 반면 다른 계열의 약제들은 영향을 미치지 않거나 오히려 혈압 변동성을 높이는 결과를 나타냈다(Lancet 2010;375:906).

Fimasartan의 특징
가장 최근에 개발된 ARB 중 하나인 fimasartan은 candesartan이나 telmisartan에 비해 AT1 수용체 결합 친화도가 높다. ARB 제제 중 AT1 수용체 결합 속도가 더욱 빠르고 해리 속도는 더욱 느리다는 장점이 있다(Biol Pharm Bull 2017;40:992-1001).  이러한 fimasartan의 장점이 다른 ARB 제제와 차별성을 갖고 혈압 변동성을 낮추는 데 효과적일 수도 있다는 가설에서부터 FIRST 임상연구가 시작됐다. 

FIRST 임상연구
FImasartan on blood pressure vaRiability in acute STroke (FIRST) 연구는 2015년 4월부터 2018년 2월까지 가천대 길병원에서 전향적으로 등록된 뇌졸중 환자를 대상으로 진행한 임상연구이다. Diffusion-weighted imaging (DWI) 검사 결과 급성 허혈성 뇌졸중으로 진단받은 지 7일 이내의 환자를 대상으로 했다. 환자들은 급성 허혈성 뇌졸중 발생 48시간 이내에 신경학적 악화를 방지하기 위한 표준 치료를 받았다. 

총 80명의 급성 허혈성 뇌졸중 발생 환자 중 40명에게는 fimasartan 60mg/day를, 나머지 40명에게는 valsartan 80mg/day를 8주 동안 투여했고, 투여 전 후의 활동혈압(ambulatory blood pressure)을 비교했다. 낮 시간(daytime) 구간은 오전 10시부터 저녁 8시까지로 정의했고, 밤 시간(nighttime)은 자정인 12시부터 오전 6시까지로 정의했다.  80명의 환자 중 임상시험에 끝까지 참여한 62명을 대상으로 활동혈압을 비교 분석했다. 환자의 기저치 특성은 양 군이 특별한 차이를 보이지 않았다. 

Valsartan 투여 군의 낮 시간 수축기 혈압은 기저치 평균 162.7mmHg에서 약물 투여 8주 뒤 평균 146.4mmHg로 감소했다(p<0.001). Fimasartan 투여 군의 낮 시간 수축기 혈압은 기저치 평균 156.1mmHg에서 약물 투여 8주 뒤 평균 133.0mmHg로 감소했다(p<0.001). 약물 투여 8주 동안 낮 시간 수축기 혈압 감소 폭은 valsartan 군보다 fimasartan 군이 더 큰 것으로 분석됐다(p<0.014).  

또한 standard deviation (SD) 분석을 통해 낮 시간 및 밤 시간, 24시간 혈압 변동성을 분석한 결과 valsartan 군보다 fimasartan 군에서 혈압 변동성의 폭이 더 효과적으로 감소했다(p=0.006, p=0.007, p=0.024)<그림 2>. 이와 같은 경향성은 average real variation (ARV) 분석에서도 마찬가지로 나타났다. 
 

결론
ARB가 혈관 내피 세포의 기능을 향상시키거나 염증 반응 및 죽상동맥경화증을 감소시키는 등 다면발현 효과를  갖고 있다는 연구 결과는 다수 발표됐으나, 이번 FIRST 연구를 통해 ARB 중 fimasartan이 혈압 변동성 개선에도 효과가 있음이 밝혀 졌다. 

Fimasartan은 ARB의 다면발현 효과와 혈압 변동성에 대한 혜택을 동시에 갖고 있다는 장점이 있다. 향후 장기 연구를 통해 혈압 변동성과 뇌졸중 및 재발, 예후 등과의 상관관계가 보다 명확하게 분석되기를 희망한다.
 

  Discussion  
이영배(좌장): 혈압 변동성의 임상적 의미는 무엇이라고 생각하십니까?

박희권: 환자 방문 시마다 혈압이 다르게 측정되는 경우가 있습니다. 이때마다 과연 치료 약제를 교체해야 하는지 고민이 생깁니다. 외래 내원 시 혈압 변동성이 발생하는 이유로 백의가운 효과가 가장 크다는 조사 결과가 있었습니다. 혈압 변동성의 원인을 찾기 위한 노력이 가장 중요하다는 생각이 듭니다. 

이영배(좌장): 심혈관질환 관련 예후에 영향을 미칠 수 있는 혈압 변동성의 기준, 치료의 기준점이 있습니까?

박희권: 환자의 연령이나 기존의 동반질환에 따라 혈압 변동성이 다 다르게 나타나는데 아직 이에 따른 구체적인 치료 가이드라인은 없습니다. 혈압 변동성은 먼저 원인이 되는 기저 질환이 무엇인지를 찾는 것에서부터 접근을 시작해야 한다고 봅니다. 

이영배(좌장): 가정혈압과 24시간 활동혈압 중 혈압 변동성 측정에 있어서 더 효과적인 방법은 무엇이라고 생각하십니까? 

박희권: 올바른 방법으로 혈압을 쟀다는 가정 하에는 가정혈압이 더 예측 인자로 적합하다고 보고 있습니다. 가정혈압을 정확하게 잴 수 있도록 환자 교육이 필요합니다. 

이영배(좌장): 혈압 변동성 개선 효과는 약제 계열에 차이 또는 지속성 차이에 의해 달라집니까?

신동훈: 둘 다 영향이 있는 것 같습니다. 메타분석에서는 칼슘채널차단제나 이뇨제가 혈압 변동성 개선 효과가 있고, 그밖에 계열은 개선이 없거나 악화시키는 것으로 일관성 있게 결과가 나왔습니다. 연구 초기에 개발된 고전적인 ARB와 최근의 ARB가 혈압 변동성에 미치는 영향이 다른데, valsartan의 경우 혈압 변동성을 악화시키는 경향이 있었던 반면, telmisartan은 중립적이었고, fimasartan은 개선 효과가 있었습니다. 또한 지속성이 길수록 혈압 변동성 감소를 기대해 볼 수 있을 것 같습니다.

이영배(좌장): 기존 ARB 제제는 혈압 변동성을 개선시키지 못했는데, 이번 FIRST 연구를 통해 fimasartan은 혈압 변동성 개선 효과가 보여 기대가 됩니다. 앞으로 ARB+칼슘채널차단제 복합제의 전망은 어떻게 보시는지요?

박희권: 같은 정도의 혈압을 감소시킨다고 할 때, 기존에는 ARB가 가진 다면발현 효과 때문에 고용량 ARB를 사용하는 것이 더 좋을 수 있다는 견해가 있었으나, 신장 손상, 뇌졸중, 심혈관 사건 등을 고려하면 ARB+칼슘채널차단제 복합제가 더 우수하다는 연구 결과가 발표됐습니다. 

신동훈: 가이드라인에서도 혈압이 높은 환자군에서는 복합제를 사용하도록 권고하고 있습니다. 복합제 중에서도 각각의 장점을 살리고, 단점은 보완할 수 있는 조합이 좋을 것 같습니다. 특히, 약제의 특성을 고려해 환자 맞춤형 치료를 하는 것이 중요합니다.

정리·메디칼라이터부