생검대상 평가 기준
　수직감염자 - 2~4기 임상단계
　수평감염자 - 감염 6개월 이상 성인

　지속적으로 정상 ALT(PNALT)를 보이는 만성 B형간염바이러스(HBV) 감염자의 상당수가 섬유증과 염증을 동반하므로 정상 ALT가 관찰되는 환자에서도 간생검이 고려되어야 한다는 연구결과가 보고됐다.

　연구는 B형간염에 있어 치료대상의 정의가 주요 이슈로 대두된 지금 시기적절하게 발표된 것이어서 주목을 끌고 있다.

　HBV 감염은 세계적으로 3.5억명 이상의 건강을 위협하는 만성질환으로 매년 100만명이 이로 인해 사망한다.

　만성 B형간염은 HBV에 감염된 신생아의 90%, 영아의 30%, 면역적격(immunocompetent) 성인의 5%에서 진행된다.

　이들 환자의 만성 염증은 섬유증(fibrosis)을 이끌고 궁극적으로 간경화와 합병증을 유발할 수 있다. 간암의 주요 원인이기도 하다.

만성 B형간염으로부터 5년 후 간경화로 진행하는 비율은 12~20%이며 만성 간질환자의 15~25%가 이로 인해 사망하는 것으로 보고되고 있다.

　미국 하버드의대 간내과 베스 이스라엘 디커니스 의료센터 Nezam Afdhal 박사팀은 HBV 감염자의 ALT 수치와 간생검을 통해 확인한 간손상의 상관성을 규명하는 연구를 진행했다(Journal of Hepatology 2007;47:760).

　연구팀은 HBV 감염자(192명)를 3그룹으로 나누어 후향적으로 관찰했다.

　▲1군: 지속적으로 정상 ATL(PNALT) ▲2군: ALT 1~1.5 X ULN ▲3군: ALT > 1.5 X ULN. 그밖에 임상적, 생화학적 변화상과 바이러스 농도를 평가했다.

　심각한 섬유증(2~4기)이 PNALT군 18%, 2군 34%, 3군 62%에서 관찰됐다. 심각한 염증(2~3기)은 각각 34, 54, 78%였다. 전체적으로 PNALT 환자의 37%가 섬유증 또는 염증을 동반하고 있었다.

PNALT 환자를 다시 세부분석하자 ALT 가 26~40IU/L인 환자의 46%에서 심각한 조직학적 소견이 확인된 반면, ALT 가 0-25 IU/L인 환자는 20%에서만 이같은 소견이 확인됐다.

또한 젊은 환자는 일부에서만 이상 소견이 관찰됐다. 분석 결과 나이, 염증 정도, ALT, HBeAg(+)은 섬유증의 독립적인 예측인자였으며, 이중에서도 나이와 염증 정도가 가장 강력한 상관관계를 보였다.

　Afdhal 박사는 HBV DNA > 104 copies/mL일 경우 간섬유증과 염증을 주의깊게 관찰해야 하며, 40세 이상의 ALT가 25IU/L 이상인 환자역시 간생검을 고려할 것을 권고한다.

　정상 ALT 환자의 활동성 염증과 섬유증 진행을 보고한 Afdhal 박사의 연구결과는 그리 놀라운 것은 아니다.

　소규모 예비연구들이 정상 ALT와 만성 HBV 감염 환자의 조직학적 손상에 대해 유사한 결과를 보고한 바 있기 때문이다.

지속적으로 정상 ALT를 가진 C형간염바이러스 감염 환자의 최고 25%에서 현저한 섬유증이 관찰됐다는 보고도 있다(Curr Gastroenterol Rep 2001;3:49). C형간염의 경우 B형간염보다 서서히 진행되기에 정상 ALT임에도 섬유증이 있는 경우는 보다 많다.

　이와 같은 연구들의 보고와 함께 "정상 ALT와 활동성 바이러스혈증(active viremia)의 HBV 감염 환자에 대한 적절한 접근법"이 최근 주요 논쟁 소재로 등장했다.

　미국간학회(AASLD) 2007 가이드라인(Hepatology 2007;45:1193)을 필두로 ALT의 정상 상한치를 낮추자는 의견과 함께 ALT가 정상(PNALT) 또는 약간 상승한 환자의 간생검 및 치료에 대한 주장이 지배적이다.

　한림의대 춘천성심병원 김동준 교수(대한간학회 보험이사, 만성 B형간염 가이드라인 개정위원회 부위원장)는 "가이드라인 개정 과정중 가장 논란이 많았던 부분중 하나가 바로 PNALT 환자의 치료대상 포함 여부"였다고 말한다.

　개정위원중 일부는 ALT 정상치를 기존의 40IU/L로 유지하면서 치료대상군의 확장을 경계하자고 주장한 반면, 정상기준을 낮춤으로써 대상을 넓히자는 주장도 있었다.

이같은 주장은 ALT 정상 상한치를 남자 30, 여자 19로 낮추어야 한다는 대규모 연구(Ann Intern Med 2002;137:1) 및 한국인을 대상으로 한 코호트 연구에서 높은 정상치 ALT 환자의 간질환으로 인한 사망률이 높았다는 보고(BMJ 2004;328:983)에 기인한다.

　그러나 B형간염 환자를 치료하는 의사중 상당수가 간 전문의가 아니기에 정상치를 낮추어 치료대상을 확장할 경우 미흡한 이해로 인해 부적절한 치료대상에까지 약제를 투약하게 되는 부작용의 가능성을 고려해 기존 상한선은 그대로 유지하게 됐다.

　가이드라인은 AST/ALT < 2 X ULN인 만성 B형간염 환자의 치료여부에 대해 "추적 관찰하거나, 간생검시 중등도 이상 염증괴사 소견이나 문맥주변부 섬유화 이상의 단계를 보일 경우 치료"로 정의하고 있다.
▶관련기사 12월 3일자 22면

　김 교수는 "이는 미국간학회 가이드라인 및 연구에서 언급하는 것처럼 정상 상한치 ALT 환자까지 포함함을 의미하지만 면역관용기 환자는 제외됨"을 강조했다.

　면역관용기는 수직감염 초기에 면역력이 미성숙하여 바이러스에 대해 면역발동을 하지 않는 시기를 의미한다. 젊은 환자, 활동성 바이러스 증식(HBV DNA >105 copies/mL, 일반적으로 > 108 copies/mL, 대한간학회 가이드라인 > 104로 규정)이 확인되며, 무증상, 정상 또는 경미한 조직소견, HBeAg(+), 정상 ALT가 특징으로 정의되고 있다.

　그러나 연구팀은 면역관용기로부터 정상 ALT의 구분이 필요하다고 말한다. 이들은 면역관용이라는 용어를 "HBV DNA > 108 copies/mL와 25 IU/L 이하의 낮은 ALT를 나타내는 젊은 환자"에게 적용할 것을 주장했다.

　그렇다면 PNALT 환자 중 어떤 군을 대상으로 생검을 실시해야 할까? 김 교수에 의하면 먼저 간경변, 간암 및 만성 B형간염의 가족력이 있는 경우 연구에서처럼 ALT가 정상이더라도 생검을 고려할 수 있다.

그밖에 면역관용기가 지날 나이인 40세 이상, 유병률이 높고 진행속도가 빠른 남성, 음주 환자, C형간염과 중복감염된 환자, 비만 환자의 경우 특히 생검을 고려한다.

그러나 무엇보다도 "환자의 동의에 따라 개별적으로 주치의가 평가하여 결정할 것"을 강조했다. 그러나 Afdhal 박사가 언급한 생검 환자 선별 기준중 HBV DNA는 중요하지 않은 인자로 평가했다.

　한편 모든 환자가 이 기준에 적용되는 것은 아니다. 보다 정확한 환자 감별을 위해 먼저 한국인의 유병특성을 알아보자. 우리나라의 경우 수직감염 환자가 많기 때문에 수평감염 환자와 구분하여 생각하는 것이 중요하다.

　수평감염은 면역제거기, 보유기, 재활성기의 3개 임상단계로 진행되나 수직감염의 경우 이에 앞서 면역관용기가 존재한다. 한국 HBV 감염자의 대부분은 면역관용기 환자, 즉 증식 B형간염 바이러스 보유자이다.

이들 환자에서는 치료적 접근이 금지된다. 이 단계 환자들은 주요 치료제인 경구항바이러스제에 반응하지 않을뿐 아니라, 부적절한 치료는 변이형 바이러스 생성으로 향후 내성발생이 용이한 환경을 만들 수 있기 때문이다.

　정리하자면 수직감염 환자는 2~4기인 경우 생검을 고려할 수 있다. 한편 수평감염 환자는 감염기간이 6개월 이상이고 성인인 경우 생검 고려대상이 된다.

　수직감염과 수평감염은 어떻게 구분할 수 있을까? 김 교수는 우리나라의 경우 가족중 B형간염을 앓고 있는 구성원이 있는 경우 거의 100% 수직감염이라 볼 수 있다며 가족력이 중요한 감별인자라고 설명했다.

　HBV 감염자의 간 손상 예측인자로서 ALT의 역할이 의문스러운 지금 임상의들은 또다른 고민 하나를 안고 있다. 바로 치료환자에 대한 요양급여 인정 기준은 "만성 B형, C형간염 환자 모두 간기능 악화(AST/ALT≥80IU/L)를 보이는 경우"로 연구흐름과는 또 상당히 동떨어져 있기 때문이다.

　앞으로 간 손상의 비침습적 지표에 대한 연구의 필요성과 함께 임상의들의 보다 주의깊고 현명한 접근이 요구되고 있다.

▶도움말: 김동준 한림의대 교수, 춘천성심병원(대한간학회 보험이사, 만성 B형간염 가이드라인 개정위원회 부위원장)