선택성 높을수록 부작용 상승
Furst 캘리포니아대교수
COX-2 억제제가 개발된 이래 이 약물이 심혈관계 질환 발생을 높일 수 있다는 문제점이 지속적으로 제기되었으며, 최근 심혈관계 부작용과 관련해 MSD에서는 바이옥스를 자발적으로 리콜했다.
이와 같이 COX-2 억제제에 대한 관심이 높아지고 있는 가운데, 최근 싱가포르에서 베링거인겔하임 후원으로 COX-2 억제제의 선택성에 관한 심포지엄이 열렸다. 발표자인 미국 캘리포니아 대학 Daniel E Furst 교수는 COX-2 억제제의 선택성 증가와 신장 및 심장 부작용의 관계에 대해 연구를 계속해 왔다. 발표 내용을 소개한다
현재 다양한 Cyclooxygenase-2 (COX-2) 억제제가 시판 또는 개발 중인데, COX-2 선택성에 있어서 이들 사이에 많은 차이가 있다.
COX-2 억제제에 대한 임상연구 결과를 바탕으로, COX-2 선택성에 따라 그 부작용 발생이 달라진다는 주장이 제기되고 있다. Furst 교수는 COX-2 선택성과 그 부작용에 대한 연구결과를 소개했다.
비스테로이드성 소염제(NSAID)는 골관절염과 류마티스관절염 치료에 널리 사용되는 약물이지만, 위장관계 부작용이 큰 문제가 되어왔다. COX-2 선택적 억제제는 NSAID의 위장관계 부작용 발생을 개선시키기 위해 개발되었다. 지금까지의 연구 결과 모든 COX-2 선택적 억제제는 위장관계 부작용을 현저히 줄이는 것으로 밝혀졌다.
NSAID의 또 다른 부작용 중 하나인 신장기능 저하에 미치는 영향은 COX-2 선택적 억제제와 전통적 NSAID가 크게 다르지 않은 것으로 나타났다. 크레아티닌 제거율 등 신장기능에 미치는 영향은 두 군의 약물이 동일했다.
반면, COX-2 선택성이 증가함에 따라 고혈압 발생은 증가하는 것으로 보인다. COX-2 선택성이 비교적 낮은 meloxicam은 전통적 NSAID와 동일한 고혈압 발생률을 보인 반면, COX-2 선택성이 높은 약물인 celecoxib, rofecoxib와 etoricoxib의 고혈압 발생률은 meloxicam보다 더 높았다<그림 1>.
골관절염과 류마티스관절염을 대상질환으로 한 임상연구에서, 고혈압의 발생률은 rofecoxib에서 4~9%, celecoxib에서 2%였던 반면 meloxicam은 1%에 불과했다.
이러한 부작용은 고용량을 사용할 경우 더 심해졌다. Meloxicam을 사용할 때보다 celecoxib와 rofecoxib를 사용할 때 고혈압의 발생률이 높은 것은 COX-2 저해가 증가함에 따라 혈압상승이 증가한다는 가설을 뒷받침한다.
또한, COX-2 선택성이 증가함에 따라 부종 발생도 많아지는 것으로 보인다. 고혈압과 마찬가지로 부종의 발생도 용량과 관련이 있는 것으로 나타났다.
Rofecoxib와 celecoxib를 비교한 임상연구에서, 용량이 높고 COX-2 선택성이 증가할수록 부종의 발생률이 증가했다. Celecoxib를 복용한 피험자(n=411)의 4.9%가 부종을 경험했으며, rofecoxib를 복용한 피험자(n=399)의 9.5%가 부종을 경험했다.
이 연구를 통해 COX-2 저해가 효과적일수록 부종의 발생이 더 크다는 것이 명백히 밝혀졌다.
반면, meloxicam은 고용량을 사용했을 때도 부종 발생이 증가하지 않았다<그림 2>. 전통적 NSAID와 비교했을 때 COX-2 선택성이 유의하게 높음에도 불구하고 meloxicam은 전통적 NSAID와 비슷한 부종 발생을 보였다<그림 2>.
앞으로 연구가 더 필요하기는 하지만, COX-2 저해가 증가할수록 심근경색 위험이 높아진다는 가설도 개연성이 높다.
Rofecoxib (n=4,047)와 naproxen (n=4,029)을 비교한 VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Reaserch)연구에서 rofecoxib를 복용했을 때 심각한 혈전성 심혈관 이상반응이 시간에 따라 증가했다.
Rofecoxib는 Naproxen보다 심근경색 발생 (20 대 4) 및 심각한 심혈관계 이상반응 발생(101 대 46)이 유의하게 높았다.
다른 연구에서도 같은 결과가 나왔기 때문에, rofecoxib의 이러한 작용이 우연에 의한 결과라고는 볼 수 없다. VIGOR 연구에서 심근경색 발생이 차이가 나는 것은 naproxen이 심장보호효과를 가지기 때문이라고 설명할 수도 있지만, naproxen의 심장보호효과로는 이러한 결과를 충분히 설명할 수 없다. 오히려 COX-2 선택성이 증가할수록 심근경색의 위험이 증가한다고 보는 것이 타당하다.
다양한 임상연구 결과, COX-2 선택성이 증가할수록(meloxicam < celecoxib < rofecoxib < valdecoxib, etoricoxib), 신장성 질환(고혈압, 부종)과 심혈관계 질환(심근경색)의 발생 위험이 높아진다는 증거가 계속해서 나오고 있다. 하지만, 앞에서 말한 것처럼 모든 COX-2 선택적 억제제가 동일한 부작용을 가지는 것은 아니므로, COX-2 제제의 효과와 안전성의 균형을 고려하여 환자에게 가장 적합한 소염제를 선택하는 것이 중요하다.
