바이오 의약품 '보툴리눔 톡신'의 제조공정
바이오 의약품 '보툴리눔 톡신'의 제조공정
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2018.12.14 13:23
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뛰어난 국내 기술력 바탕으로 글로벌 수준의 경쟁력 갖춘 제품 생산
 

보툴리눔 톡신 소개
흔히 보톡스라고 알려진 보툴리눔 톡신은 혐기성 세균인 보툴리눔 균에 의해 생성되는 신경독소로, 가장 널리 알려진 기전은 신경근 접합부(neuromuscular junction)에서 신경전달물질인 아세틸콜린의 분비를 차단시켜 근육 세포를 마비시키는 것이다. 

보툴리눔 톡신은 콜린성 기전 외에도 중추신경계 및 말초신경계에도 작용하며, 원위부 근육에도 영향을 미친다고 알려져 있지만 의학적으로 명백하게 입증되지는 않았다. 이 같은 기전으로 치료영역으로는 안검경련, 안면경련, 사시 치료, 경직 완화, 만성 편두통의 개선, 과민성 방광의 치료 등의 적응증을 획득했다. 미용영역으로는 미간주름, 눈가주름, 이마주름의 일시적 개선 용도로 식품의약품안전처로부터 허가를 받았고, 겨드랑이 다한증, 사각턱 축소 등으로 적응증을 확대하고 있다. 회사마다 식약처로부터 허가받은 적응증에는 조금씩 차이가 있다.

보툴리눔 톡신을 개발한 회사에는 미국 엘러간과 솔스티스뉴로사이언스, 프랑스 입센, 독일 멀츠, 중국 란저우생물제품연구소, 한국에는 휴젤, 메디톡스 그리고 대웅제약이 있다. 

전 세계 톡신 시장은 약 4조원으로 북미와 유럽 시장이 70% 이상의 매출을 차지하고 있고, 이 시장 진입을 위해 국내 제조사들의 열띤 경쟁이 벌어지고 있다. 북미, 유럽에서는 대웅제약과 휴젤이 허가 등록을 진행 중에 있으며, 중국을 비롯한 나머지 아시아 국가에서는 국내 3사가 허가 경쟁을 펼치고 있다.

국내 보툴리눔 톡신 시장의 규모는 1,000억원 수준이며(2017년 기준), 시장 점유율은 휴젤의 보툴렉스가 1위, 메디톡스사의 메디톡신이 2위로 국내 보툴리눔 톡신 시장을 양분하고 있다(2017년 IR 기준). 

과거 보툴리눔 톡신은 소수의 생산업체와 적은 숫자의 적응증, 높은 판매 단가 등의 이유로 진입장벽이 높았다. 하지만 현재는 휴젤, 메디톡스, 대웅과 같은 국내 생산업체가 안전성과 유효성이 입증된 제품을 생산하고 있고, 보툴리눔 톡신의 미용과 치료 영역의 적응증이 꾸준히 추가됨을 감안할 때 보툴리눔 톡신 시장의 성장은 앞으로도 꾸준히 증가할 것으로 예상된다.

합성 의약품과 바이오 의약품의 제조공정 차이

의약품은 제조공정상 합성 의약품과 바이오 의약품으로 분류된다. 합성 의약품은 저분자량의 의약품으로 구조가 단순하며, 제조공정이 비교적 간단하고 일관성 있는 화학반응을 통해 생산된다. 

반면, 바이오 의약품은 사람이나 다른 생물체에서 유래된 것을 원료 또는 재료로 해 제조한 의약품으로 보건 위생상 특별한 주의가 필요한 의약품(생물학적 제제, 유전자재조합의약품, 세포배양의약품, 세포치료제, 유전자치료제 등)을 의미하고, 합성 의약품에 비해 큰 분자량과 복잡한 구조를 가지고 생체(세포)를 이용해 생산하는 만큼 복잡한 제조과정이 수반된다. 

이와 더불어 생체 물질로 환경의 영향을 크게 받아 변화에 민감하고, 오염물 및 불순물 관리에 특별히 유의해 생산해야 한다는 점도 바이오 의약품의 제조공정상 어려움으로 볼 수 있다.

보툴리눔 톡신의 제조공정

치료 및 미용목적으로 사용되는 보툴리눔 톡신은 대부분 보툴리눔 톡신 A형 단백질로, 제조과정은 크게 균 배양, 독소 침전, 독소 추출, 정제의 4단계로 구분된다. 

조금 더 세분화하면 보툴리눔 균을 혐기성 조건에서 배양해 과성장한 후 사멸된 보툴리눔 균으로부터 독소를 생산한다. 이와 같이 배양공정은 회사별로 동일하게 혐기성 배양방법을 사용하지만, 정제공정은 침전법을 주로 사용하는 경우와 크로마토그래피법을 주로 사용하는 회사로 나눌 수 있으며 회사마다 회수율과 순도에 차이점이 있을 수 있다. 

마지막으로 불순물을 제거하기 위해 2~3단계의 크로마토그래피를 이용해 보툴리눔 톡신을 정제한다. 음이온교환 크로마토그래피가 주로 사용되며, 좀 더 고순도로 정제하기 위해 헤파린, 락토오스 등의 컬럼을 이용하는 친화성 크로마토그래피와 크기 배제 크로마토그래피 등이 추가적으로 사용되기도 한다. 

이와 같은 방식으로 제조된 보툴리눔 톡신은 최소한 90%, 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 98% 이상의 순도를 나타낸다. 정제를 마친 보툴리눔 톡신은 초저온의 냉동고에 보관해야 한다.

보툴리눔 톡신의 제조공정상 애로사항

보툴리눔 톡신 또한 생물학적 제제로 균주 관리부터 생산시설 허가, 등록, 생산공정, 완제품 검사까지 국가의 관리와 감독이 엄격한 제품이다. 

제조시설은 무균 상태를 유지해야 하며, 완제품 이후에 제조사에서 1차로 제조 단위별로 제품의 안전성과 유효성 확보를 위해 품질검사를 시행하고, 보건 위생상 특별한 주의를 요하는 제품군이므로 제품의 안전성과 유효성 확보를 위해 국가에서 시험 및 서류검토(제조 및 품질관리 요약서)를 거쳐 품질을 재차 확인한 후에 소비자에게 유통이 가능하다.

또한, 생산 후 소비자 사용 전까지 모든 과정이 냉장 시설을 유지해야 하기 때문에 보관 조건에도 신경을 써야 한다. 이러한 생산환경의 어려움에도 불구하고 현재 한국의 3개 제조사가 국내 허가 및 북미, 유럽 등의 국가에도 제품 허가절차를 진행하는 것을 고려할 때 우리나라의 바이오 제조공정 기술 및 관리 능력이 글로벌 수준의 경쟁력을 갖춘 것으로 보인다. 

현재 유수의 업체들이 보툴리눔 톡신 생산 경쟁에 뛰어들고 있다. 하지만 톡신 시장의 성장세와 잠재력에도 불구하고 후발 주자들에게는 여러 가지 규제, 초기 개발비용, 관리 및 기술력 등의 문제로 시장진입에 난관이 따를 것으로 예상된다.

정리·메디칼라이터부


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