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당뇨병 환자의 새로운 약물 치료 전략
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[1호] 승인 2018.11.16  11:50:55
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좌장 김동선 
한양의대 교수
한양대병원 내분비대사내과

최근 '당뇨병 환자의 새로운 약물 치료 전략'을 주제로 좌담회가 개최됐다. 좌장은 한양의대 김동선 교수가 맡았고 인제의대 노정현 교수와 한양의대 유성훈 교수가 차례로 강연했다. 본지는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약·정리했다.

 

 

 

 

 

   
노정현 
인제의대 교수
일산백병원 내분비내과

 당뇨병 환자의 새로운 분류와 정의 

당뇨병 환자의 새로운 분류 기준
스웨덴 및 핀란드에서 새롭게 당뇨병 진단을 받은 8,980명의 환자를 대상으로 임상적 특징을 분석한 연구 결과가 발표됐다.

제2형 당뇨병의 경우 환자에 따라 다양한 임상 특징을 보이며, 이에 따라 치료계획이나 약제가 달라질 수 있다. 이 연구의 목적은 당뇨병을 임상 특징에 따라 좀더 상세히 분류하는 기준을 수립하고자 하는 것이고, 이를 통해 환자 개개인의 특성에 맞는 맞춤형 치료 전략을 세우는데 도움을 주고자하는 것이다.

당뇨병은 고전적으로 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 성인 잠복 자가면역당뇨병(latent autoimmune diabetes in adults, LADA) 세 가지로 분류해 왔다. 이 연구에서는 BMI, 당뇨병 발생 연령, HbA1c, HOMA2-β, HOMA2-IR, GAD-항체의 여섯 가지 지표를 기준으로 clustering 분석을 실시했다.

Cluster는 cluster 1 (severe autoimmune diabetes, SAID), cluster 2 (severe insulin-deficient diabetes, SIDD), cluster 3 (severe insulin resistant diabetes, SIRD), cluster 4 (mild obesity-related diabetes, MOD), cluster 5 (mild age-related diabetes, MARD)의 다섯 가지로 분류했다. 해당 결과가 객관적이고 재현 가능한지 확인하기 위해 다른 5개 코호트에서도 분석이 진행됐다.

고전적인 분석법을 적용한 경우 제1형 당뇨병은 1.2%, 제2형 당뇨병은 93.6%, 나머지 5.2%는 LADA가 차지했다. 논문에서 적용한 새로운 분석법에 따르면, 남성의 경우 SAID가 6%, SIDD가 17.1%, SIRD가 14.1%, MOD가 32.6%, MARD가 30.3%를 차지하는 것으로 분석됐고, 여성의 경우 SAID가 7.1%, SIDD가 17%, SIRD가 13.4%, MOD가 28.9%, MARD가 33.6%로 분석됐다.

고전적인 분석법에서 제1형 당뇨병과 LADA를 합친 비율이 새로운 분석법에서는 SAID로 분류된 것으로 보이며, 성별에 따른 차이는 관찰되지 않았다. 

결과를 정리해보면 SAID는 GAD-항체를 가지고 있고 당뇨병이 일찍 발병하며, BMI가 낮고 혈당조절 능력과 베타세포 기능이 저하된 특징을 보인다. SIDD는 SAID와 유사하지만 GAD-항체를 갖고 있지 않았다.

SIRD는 BMI가 높았고, HOMA2-IR이 높아 인슐린저항성을 강하게 나타냈다. MOD는 BMI가 높지만 HOMA2-IR은 높지 않았다. MARD는 늦은 나이에 발병한다는 특징이 있지만 다른 지표는 비교적 중립적이었다<그림 1>.

   
 

이와 같은 특징은 다른 5개의 코호트에서 분석된 결과와 비슷한 양상을 보였고, 또한 당뇨병 유병 기간과는 관계가 없었다.

인슐린 치료 비율은 SAID와 SIDD에서 가장 높았다. Metformin의 사용빈도는 SIDD에서 가장 많고 MOD와 SIRD가 뒤를 이었다. 인슐린저항성이 높았던 특성에 따르면 SIRD에서 metformin이 가장 많이 사용돼야 할 것 같지만, 이와 같은 치료가 이뤄지지 않았다는 것을 알 수 있다.   

1차 치료제로 당뇨병이 조절되지 않아 추가로 2차 치료제를 사용한 비율은 SIDD에서 가장 높았다. 혈당조절은 SIDD에서 가장 어려웠고, SAID가 뒤를 이었다. 

당뇨병 합병증 분석 결과 만성 신장질환 및 거대알부민뇨(macroalbuminuria) 발생률은 심한 인슐린저항성 동반이 특징인 SIRD에서 가장 높았다. 말기 신장질환으로 질환이 진행된 비율 역시 SIRD에서 가장 높았다. 망막증은 SIDD에서 가장 많이 발생했다.

TCF7L2 유전자 이상이 당뇨병 환자에서 높은 것으로 알려져 있는데, SIRD를 제외한 다른 cluster에서만 높게 나타났다. SIRD의 경우 다른 유전자가 관여할 가능성을 시사했다. SIRD와 MOD는 비만한 당뇨병에 해당하는데, 비알코올성지방간과 관련이 있는 것으로 알려진 TM6SF2 유전자 변형은 SIRD에서만 나타나 상대적으로 대사 이상이 더 심할 수 있다는 것을 보여줬다.

결론

환자의 특성에 따른 맞춤 치료가 필요한 시점이며, 당뇨병 환자의 새로운 분류 체계가 환자별 맞춤 치료 전략을 세우는 데 도움이 될 것이다.

 

   
유성훈 
한양의대 교수
한양대구리병원 내분비대사내과

 당뇨병 치료에서 TZD와 SGLT-2 억제제는 이상적인 조합인가? 

지속적인 혈당조절
2017년 대한당뇨병학회(Korean Diabetes Association, KDA) 가이드라인에 따르면 당뇨병 1차 치료제로 metformin이 권고되며, 병용 요법으로 thiazolidinedione (TZD)과 sodium glucose cotransporter-2 (SGLT-2) 억제제를 함께 사용할 수 있다. 

TZD는 췌장의 베타세포를 보존하며, 간에서의 당 생성을 억제하고 근육에서의 혈당 흡수에 효과적이다. 또한 지방세포의 분해를 증가시켜 심혈관계에도 긍정적인 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. SGLT-2 억제제는 신장에서 혈당 재흡수를 감소시켜 TZD와 SGLT-2 억제제를 함께 사용 시 시너지 효과가 있을 것으로 보인다. 

국내에서 진행된 임상연구에서 metformin/lobeglitazone 0.5 mg 병용 요법과 metformin/pioglitazone 15 mg 병용 요법을 비교한 결과, 연구 24주 차 혈당 수치는 양 군에서 모두 0.8% 감소했다(p<0.0001). 

Metformin을 사용 중인 당뇨병 환자에게 dapagliflozin과 saxagliptin을 추가 투여해 비교한 연구에서 24주 차에 혈당 감소치를 비교한 결과, 각각 1.2%와 0.9%로 DPP-4 억제제에 비해 SGLT-2 억제제가 혈당 감소 측면에서 좀 더 효과적임을 알 수 있다.

TZD 계열과 sulfonylurea (SU) 계열의 혈당 지속력을 비교한 연구에서 TZD는 SU 대비 최대 5년까지 혈당을 효과적으로 유지시켰다.

이상의 연구 결과들을 종합했을 때, TZD와 SGLT-2 억제제의 병용 요법이 지속적인 혈당조절에 효과적임을 알 수 있다.

혈당조절 이외의 추가적인 효과

SGLT-2 억제제는 동맥경화성 심혈관질환과 심부전에 이점이 있다고 보고됐으며, TZD의 경우에도 동맥경화성 심혈관질환에 이점이 있다고 보고됐다. 

Pioglitazone의 심혈관계 효과를 5년간 추적 관찰한 Insulin Resistance Intervention after Stroke (IRIS) 연구에서 pioglitazone 투여군이 위약군 대비 무사건 생존율(event free survival, EFS)을 유의하게 증가시켜 심혈관계 위험도를 낮추는 것으로 확인됐다.

PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events (PROactive) 연구에서 pioglitazone 투여군은 위약군 대비 뇌졸중 재발 위험도 47%, 심근경색 환자의 재발 위험도 28%, 심근경색 환자의 급성 관상동맥증후군 위험도는 37% 감소해 pioglitazone이 심혈관질환에서 이점이 있음을 보여줬다. 또한 인위적으로 죽상동맥경화증을 유발한 동물모델에 lobeglitazone을 투여한 연구에서는 경동맥 신생내막 형성(neointimal formation)과 대동맥의 혈전 생성이 모두 유의하게 감소했다.

Empagliflozin의 심혈관 및 신장에 미치는 영향을 조사한 연구에서 empagliflozin은 심혈관 사망·심근경색증·뇌졸중 복합빈도(3P-MACE)의 발생 위험을 14%, 심혈관계 관련 사망을 38%, 모든 원인에 의한 사망을 32%, 심부전에 따른 입원 위험은 35% 낮췄으며, 신장병 발병 또는 악화 또한 감소시키는 것으로 나타났다.

결론적으로 TZD 계열은 항죽종 효과, SGLT-2 억제제는 혈류역학적 효과를 통해 서로 다른 기전으로 심혈관계에 긍정적인 영향을 미쳐 두 약제가 시너지 효과를 나타낼 것으로 보인다. 

국내 제2형 당뇨병 환자들의 약 50~70%가 비알코올성 지방간질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)을 동반하고 있다. NAFLD를 동반한 제2형 당뇨병 환자에게 lobeglitazone 투여 후 24주 차에 지방량 감소 및 안전성을 평가한 Efficacy and Safety of the Use of LobEGlitazone in T2DM PAtients with Non-alcoholiC Fatty LivEr Disease (ELEGANCE) 연구에서 AST 및 ALT 수치가 유의하게 감소해 NAFLD에 효과적임을 확인했다.

이상사례 감소 효과
제2형 당뇨병을 앓고 있는 일본인 환자를 대상으로 empagliflozin과 다른 약제를 병용 투여했을 때의 체중 감소 효과를 비교한 연구에서 TZD를 병용 투여한 군에서도 체중이 2 kg 정도 감소한 것으로 나타나 SGLT-2 억제제와 TZD 병용 요법에서도 SGLT-2의 체중 감소 효과가 유지됨을 확인했다.

또한, metformin과 pioglitazone을 투여 중인 제2형 당뇨병 환자에게 canagliflozin을 추가로 투여했을 때도 체중이 유의하게 감소해 TZD를 사용중인 환자에게 SGLT-2 억제제를 사용해도 체중 감소에 효과적임을 알 수 있다. 따라서 TZD 단독 투여 시 유발될 수 있는 체중 증가의 문제는 SGLT-2 억제제와 병용 투여로 다소 상쇄할 가능성이 있다.

Lobeglitazone의 안전성

Pioglitazone의 허가 시 FDA에 제출한 동물실험 결과에서 방광암(bladder cancer)이 발생한 것에 반해 lobeglitazone에서는 새로운 암이 발생하지 않았다. 최근 불거진 방광암 이슈는 TZD 계열 전체가 아닌 pioglitazone만의 이슈이며, 최종 결론은 현재 진행 중인 대규모의 코호트가 종료된 후에 명확하게 밝혀질 것으로 생각된다.

Lobeglitazone 투여 시 위약군과 비교해 골밀도에도 영향을 미치지 않았다. Lobeglitazone 투여군과 위약군의 골밀도를 측정해 비교한 결과 위약군 대비 고관절 및 골반 골밀도에 영향을 미치지 않았다. 추가적인 골절 관련 임상이 진행돼야 하지만 적어도 골밀도에는 영향을 주지 않는다고 할 수 있겠다.

결론
TZD 계열의 약제는 지속적인 혈당조절뿐 아니라 심혈관질환 및 NAFLD에 효과적이며, TZD 사용 시 발생하는 체중 증가는 SGLT-2 억제제와의 병용 요법으로 최소화 할 수 있겠다.

 

 Discussion 

   

패널 김경민
서울의대 교수
분당서울대병원 내분비내과

   
패널 송기호
건국의대 교수
건국대병원 내분비내과
   
패널 이원영 
성균관의대 교수
강북삼성병원 내분비내과

 

 

 

 

 

 

 

 

 

김동선: Pioglitazone은 독일과 프랑스에서는 사용할 수 없습니다. 프랑스에서는 아직까지 방광암에 대한 우려로 사용이 금지돼 있습니다. 우리도 lobeglitazone을 사용할 때 추이를 지켜보는 것이 필요하다고 생각합니다. 물론 lobeglitazone의 방광암 발생률은 상대적으로 낮습니다. Cluster 1~5 분류는 획기적이라고 생각합니다. 이를 국내에 적용해 본다면 어떻게 볼 수 있습니까?

노정현:  Cluster 1~5 분류는 북유럽 코호트를 기반으로 한 것이기 때문에 국내 분석 자료가 있다면 가장 좋을 것 같고, 구체적인 기준이 마련된다면 임상에 적용해 볼 수 있을 것 같습니다.

김동선: 인슐린 감수성이 떨어지는 환자의 치료 방향은 어떻게 하는 것이 좋습니까?

이원영: TZD는 지방간 및 심혈관 사건을 감소시키는 효과가 있으므로 이를 활용한 치료를 고려할 수 있습니다. 또한 TZD는 내약성이 좋고 베타세포 보호 효과가 있기 때문에 췌장 기능이 저하된 환자에서 사용을 고려할 수 있습니다.

김동선: Lobeglitazone 사용 시 어떤 환자에서 골밀도를 주의 깊게 관찰해야 합니까?

김경민: Lobeglitazone이 pioglitazone이나 다른 TZD에 비해 골밀도에 미치는 영향이 적거나 같다는 것을 보여주었지만, 완전히 다른 계열의 약제에 비해서는 골밀도 감소에 대한 우려가 남아 있는 것이 사실입니다. TZD와 SGLT-2 억제제 병용 요법을 cluster 3의 상대적으로 젊고 비만인 환자에게 적용했을 때 골밀도 저하 위험도를 낮추면서 효과적으로 혈당을 강하할 수 있을 것 같습니다.

김동선: TZD와 SGLT-2 억제제의 병용 요법이 가장 적합한 환자군은 어떤 경우입니까?

송기호: 혈당조절에 있어서는 두 약제의 조합이 시너지 효과를 갖고 있다고 생각합니다. TZD를 사용할 때 부종이 발생할 수 있는데, SGLT-2 억제제를 함께 사용하면 부종이 감소할 것으로 예상되며, 젊은 남성 환자의 경우 TZD만으로 큰 효과를 볼 수 있고 비만한 중년 여성 환자의 경우에는 SGLT-2 억제제를 함께 사용하면 체중 증가의 위험 없이 혈당 강하를 기대할 수 있습니다.

김동선: Lobeglitazone이 죽상동맥경화를 억제한다고 볼 수 있습니까?

유성훈: 실험 모델의 손상된 부분에서 염증반응을 변화시키는 기전으로 죽상동맥경화 억제 효과가 나타난다고 생각됩니다. 

 정리·메디칼라이터부

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