비소세포폐암 환자에게 면역항암제를 투여하는 기준과 향후 관리법을 일목요연하게 제시한 가이드라인이 나왔다.

미국면역암학회(SITC)는 면역항암제 치료법에 대한 임상 권고안을 미국면역암치료저널 최신호를 통해 공개했다(Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2018) 6:75).

합의성명(consensus statement) 형식으로 나온 이번 권고안은 SITC 산하폐암 면역 치료 가이드라인 위원회가 MEDLINE, PubMed 등 다수의 논문 데이터 베이스를 검색해 리뷰 및 체계적 고찰한 것이다. 이를 위해 전문의, 종양전문 간호사, 통계전문가, 환자 관리자 등이 참여했다.

또한 근거가 없거나 뚜렷하지 않은 반응평가, 모니터링, 이상반응 관리부분에 대해서는 가이드라인 제정 위원들의 설문조사 형식으로 의견을 담았다.

주요 내용은 면역항암제(면역관문억제제) 치료, PD-L1 바이오마커 역할, 면역 반응 측정 및 모니터링, 치료금기, 면역관련 이상반응 인식 및 모니터링 그리고 관리 토픽으로 이뤄져 있다.

PD-L1 발현율 50% 컷오프 면역항암제 치료 기준

치료부분에서 세포 형태별, 유전자 바이오마커별, 발현율에 따라 면역항암제를 선택할 수 있도록 흐름도를 제시했다. 특히 PD-L1 발현율(TPS)이 주요한 투여 기준임을 강조했다.

지침에 따르면, 우선 편평세포암 NSCLC 환자는 주요 연구 근거에 따라 PD-L1 발현율(TPS) 50% 이상이면 펨브롤리주맙 단독 투여 또는 펨브롤리주맙+표준화학요법(카보플라틴/(nab)파클리탁셀) 중 하나를 선택할 수 있다. 반대로 PD-L1 발현율(TPS)이 50% 미만이면 펨브롤리주맙+표준화학요법이 가능하다.

비편평세포암 NSCLC 환자는 EGFR, ALK, ROS1 유전자 검출 유무에 따라 선택이 나뉜다. 유전자 검사에서 특정 유전자 양성이 나오면 해당 유전자 표적 치료제가 우선이다. 이후 치료 반응이 없으면 표준화학요법을 추가하고 효과가 없을때 비로소 아테졸리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 등의 면역항암제를 선택할 수 있도록 단계적 접근을 강조했다.

하지만 유전자 검사가 음성으로 나왔다면 PD-L1 발현율(TPS) 검사에 따라 달라진다. PD-L1 발현율 50% 미만이면 펨브롤리주맙+페메트렉시드/카보플라틴 병용요법을, 반대로 50% 이상이면 펨브롤리주맙+페메트렉시드/카보플라틴 병용요법 외에 펨브롤리주맙 단독요법도 가능하다.

두발루맙은 흐름도에는 포함되지 않았지만 화학방사선 치료 후 종양 진행이 없는 3기 NSCLC 환자에게 쓸 수 있는 약물로 권고했다.

이와 함께 PD-L1 바이오마커의 역할도 현재 사용가능한 네 가지 어쎄이(Assay) 종류와 컷오프 값을 일목요연하게 정리함으로서 혼란을 최소화했다.

22C3, 28-8, SP263 Assay 결과는 거의 동일 

22C3 IHC pharmDx Assay는 펨브롤리주맙 치료에 앞서 실행해야 하는 동반진단 검사법으로 미 FDA 승인을 받았다. TPS PD-L1 1% 미만이면 음성, 1~49%면 양성, 50% 이상이면 과발현으로 컷오프 값을 정의한다.

또 28-8 IHC pharmDx는 니볼루맙을 치료하기 위해 사용하는 검사로 비편평성 NSCLC 환자를 위한 보완검사로 승인을 받았다. 종양세포내 양성 맴브레인 염색 비율로 평가한다.

PD-L1(SP142) Assay는 아테졸리무맙 치료를 위한 보완진단으로 승인을 받았으며, 종양세포 50% 이상. 또는 종양침윤세포 10% 이상을 PD-L1  발현으로 정의하고 있다. 마지막으로  PD-L1(SP263) Assay는 유럽에서는 허가를 받았지만 미국에서는 아직 허가 전이다.

가이드라인은 수행능력 측면에서 22C3 IHC pharmDx Assay 결과는 28-8 IHC pharmDx와 SP263 IHC assays와 거의 일치하며, 28.8 IHC pharmDx Assay 또한 22C3 IHC pharmDx와 SP263 IHC assays 검사 거의 결과와 일치한다고 설명했다.

또 검사에 앞서 생검 조직과 관련해 가이드라인은 지침 개발 위원들의 설문결과를 토대로 대다수는 보관되지 않는 신선한 생검을 얻어야 하며 추출이 불가능할 경우 3개월 이내에 추출한 조직이 가능하다고 제시했다.

투여 후 6~9개월째 첫 CT 찍어 반응 평가

치료 반응과 모니터와 관련해서는 근거가 제한적이라서 위원회 의견을 주요한 권고문으로 제시했다.

이번 조사에서 가이드라인 위원회 구성원 중 62%는 면역항암제 치료 후 6~9개월째 첫 CT 스캔 영상을 찍어 반응을 확인한다고 응답했고, 69%는 무증상 또는 최소 질병 진행이 관찰되도 치료를 계속한다고 밝혔다. 이후 스캔 찰찰 주기는 4주 또는 8주로 하는 비율이 많았다.

이와 함께 치료금기에 관한 가이드라인으로서 자가면역질환을 동반하고 비소세포폐암 환자의 경우 연구에서 제외됐기 때문에 근거가 거의 없으며, 따라서 아직까지 면역항암제는 투여금기라고 밝혔다.

그밖에 또한 면역 관련 이상반응 관리와 관련해서는 위원회 의견에 따라 다학제 전문가들의 협업을 주요한 방법으로 제시했다.

조사 결과, 참여한 전문가 중 50% 이상은 면역관련 이상반응을 관리하기 위한 방법으로 방사선 전문가, 폐질환자, 피부과, 류머티스, 내분비내과 전문가들과 정기적으로 협진해야 한다고 강조했다.

그 기능검사로 갑상선 기능, 간기능 검사, 혈액요소질소와 크레아티닌, 전신 영상 검사 등을 주요한 모니터링 검사로 꼽았다.

특히 폐렴을 예방하기 위해 관련 증상 인지, 환자 교육 등을 강조하고 2등급 이상의 폐렴이 나타나면 면역요법 중지 및 스테로이드 투여, 3등급 이상은 영구 중지 및 입원 치료 시작을 강조했다.