CKD-MBD 치료의 최신 지견
CKD-MBD 치료의 최신 지견
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2018.06.22 09:18
  • 댓글 0
이 기사를 공유합니다

효과적인 인결합제 Lanthanum CKD-MBD에서 칼슘계 인결합제 대비 높은 인 제거 효과 보여

연자 최범순
가톨릭의대 교수
성바오로병원 신장내과

좌장 권영주
고려의대 교수
고려대 구로병원 신장내과

CKD-MBD 치료 시 인 조절의 중요성

만성 콩팥병(chronic kidney disease, CKD)에서는 사구체 여과율이 60% 이하로 저하되면 인, 요산염, 칼륨, 수소의 수치가 증가된다.

3a단계 CKD 환자부터는 사구체 여과율이 60% 이하로 저하될 시 발생할 수 있는 합병증에 대한 치료를 하는 것이 중요한데, 인의 경우 FGF 23, 비타민 D, 부갑상선호르몬(parathyroid hormone, PTH)의 수치가 먼저 높아진 뒤 증가하는 양상을 보인다.

고인산혈증은 위험 단계가 높은 CKD에서 발견되며 이차 부갑상선기능항진증 뿐만 아니라 심혈관질환에도 중요한 위험인자이다. 과거에는 인의 증가를 뼈의 약화에 국한해 생각했지만, 최근에는 칼슘과 함께 혈관에 침착함으로써 심혈관질환을 유발하고 사망률을 증가시키는 원인 중 하나로 보고 있는 추세이다. 또한 조직에 침착해 괴사를 유발할 수 있다. 

투석 전 환자 및 고인산혈증 환자에서 CKD의 위험이 증가한다는 여러 논문 보고가 있다. 또한 여러 관찰 연구에서 고인산혈증이 CKD 진행의 위험인자인 것으로 보고된 바 있다. 투석 환자에서 인의 증가는 사망률을 증가시키며 돌연사, 뇌졸중 등의 심혈관 질환을 증가시키는 것으로 보고되었다. 중증의 고인산혈증 외에 경증의 고인산혈증 또한 사망률 증가와 유의한 관계가 있음이 확인됐다.

 

최신 가이드라인의 변화 내용
CKD가 단순히 뼈의 약화에 그치는 것이 아니라는 연구 결과들이 나오게 됨으로써 만성 콩팥병-미네랄뼈질환(chronic kidney disease-mineral bone disorder, CKD-MBD)이라는 용어와 그에 따른 가이드라인이 제정되었다. 일반적인 하루 인 섭취량은 1500 mg이다.

이 중 900 mg 정도가 신장을 통해 배출되는데, 신장기능이 떨어지면 인 배출량이 CKD 단계에 비례하여 감소하게 된다. 

과거에는 환자 교육 시 하루 인 섭취를 600~800 mg으로 줄일 것을 당부하고 있는데, 예를 들어 현미의 경우 100 g에 포함된 인의 양이 230 mg인 반면, 흰 쌀밥의 경우 포함된 인의 양은 30 mg정도로 소량 포함되어있기 때문에 잡곡류 대신 쌀, 찹쌀 섭취를 권장하는 교육을 했다. 

이전의 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 가이드라인에서 단순히 인이 많은 음식을 제한한 것과 달리 2017년 개정에서는 인의 출처, 조리방법, 흡수율을 고려한 식이요법을 제안했다.

예를 들어 식물에서 얻어지는 인의 경우 흡수율이 20~40%, 육류의 경우 흡수율이 40~60%였고 가공식품에 포함된 인의 경우 흡수율이 90% 이상이라고 언급했다.

또한 같은 음식이라도 조리 방법에 따라 인 흡수율이 달라진다고 보았는데, 굽는 것 보다는 끓이는 방식의 조리법이 인의 흡수를 줄인다고 보았다. 가이드라인은 음식물에 따라 인-단백질 비(ratio)를 정리하였으며 단백질 함량이 높은 음식을 우선으로 권장했다.

인-단백질 비가 10 mg/g 이하이면 권장되는 음식이며, 12 mg/g이 넘어가면 단백질에 비해 인의 함량이 높기 때문에 섭취를 제한하는 것이 좋다고 보았다. 예를 들어 계란 흰자의 경우 인-단백질 비가 5 mg/g 이하로 낮으므로 권장되는 음식이다. 

투석 환자의 경우 단백질 소실에 대한 보상으로 육류를 섭취하는데 소고기의 경우 16.5 g의 단백질을 얻기 위해 110 mg의 인을 섭취해야 한다. 환자에게 단백질 섭취는 늘리면서도 인의 섭취는 감소시킬 수 있는 식이요법을 권장해야 결과적으로 환자의 생존율을 증가시킬 수 있다.

투석에 대한 부분은 크게 바뀐 것이 없다. 7일 정도면 9000 mg 정도의 인을 섭취하게 되는데 투석을 통해 제거할 수 있는 인의 양은 일주일에 2500~3500 mg 정도에 그치기 때문에 투석으로 인을 모두 제거할 수는 없다. 따라서 식이요법 및 인결합제를 활용해야 한다. 

2017년 개정된 가이드라인에서는 CKD-MBD 치료법 결정에 검사의 1회 측정값보다 혈중 인, 칼슘, PTH 등의 여러 지표들의 변동 추세를 고려해야 한다고 권고했다. 3a~4단계 CKD 환자에서 혈청 인 농도를 정상범위로 유지하는 것이 도움이 된다는 근거가 부족하고 안전성 논란이 있기 때문에 고인산혈증일 경우에 한해 치료할 것을 권고했다.

칼슘의 경우도 경미한 무증상 저칼슘혈증은(특히 칼슘유사체 치료 중인 경우) 유해하지 않을 수 있고, 가급적이면 고칼슘혈증을 피하는 것이 더 중요하다고 언급했다. 또한 칼슘계 인결합제의 사용은 자제하라고 권고함으로써 고칼슘혈증을 피하고자 했다.

2017년 가이드라인은 칼시트리올이나 비타민 D 유사체 치료가 심혈관계에 주는 혜택보다 고칼슘혈증에 대한 위험이 더 높다고 보고 3a~5단계 CKD 환자에서 칼시트리올 및 비타민 D 유사체 치료를 권장하지 않았다. 또한 CKD 단계에 따라 칼슘 균형이 달라지기 때문에 고칼슘혈증을 피하는 CKD-MBD 치료법을 권장했다. 


Lanthanum의 치료 효과

보험 재정 문제 등 제반 사정을 고려해 아직도 인결합제로 칼슘계 인결합제가 60% 정도 사용되고 있는데, 이는 국내 급여기준 때문이다. 현재 비칼슘계 인결합제의 급여기준은 인 수치가 5.5 mg/dL 이상(lanthanum은 5.6 mg/dL 이상)이면서 칼슘-인 수치의 곱(Ca*P)이 55 mg2/dL2 이상인 두 조건을 만족시켜야 인정된다.

새로 개정된 가이드라인에 맞춰 심평원과 학회가 협의 중인데, 칼슘-인 수치의 곱(Ca*P)이 55 mg2/dL2 이상이어야 한다는 부분이 삭제될 것으로 기대됨에 따라 국내 비칼슘계 인결합제의 사용빈도가 높아질 것으로 예측된다.

인결합제로 탄산 칼슘 500 mg, 아세트산칼슘 710 mg, sevelamer 800 mg, lanthanum 500 mg을 3정 복용 시 각각의 인 제거 양은 60 mg, 98.5 mg, 86.4 mg, 139.5 mg로 칼슘계 인결합제 보다 lanthanum의 인 제거 효과가 훨씬 크다.

인 제거 효과를 비교한 in vitro 실험에서 lanthanum carbonate는 sevelamer 대비 약 5배 정도 높은 인 친화성을 보였다. 또한 lanthanum의 인 친화도는 위산과 관련해 pH와 관계 없이 일정한 반면, sevelamer는 pH 5-7 보다 높은 산도에서는 친화도가 감소하는 것으로 관찰됐다. 

18명의 건강한 피험자를 대상으로 한 연구에서 lanthanum carbonate 1000 mg의 인 결합량은 135.1 mg, sevelamer 2400 mg의 인 결합량은 63.2 mg으로 lanthanum carbonate의 인 결합량이 sevelamer 대비 두 배 가량 높게 나타났다(p<0.001)<그림 1>.

 

Lanthanum이 2005년 처음 출시되었을 때 알루미늄과 같은 체내 축적에 대한 우려가 있었다. 하지만 lanthanum 사용 10년 후 안전성 평가를 시행한 결과 알루미늄과는 달리 체내 축적 위험이 매우 낮은 것을 볼 수 있었다.

알루미늄의 경우에는 95% 이상 신장을 통해 제거가 되지만, lanthanum의 경우 99% 이상 대변을 통해 제거가 되므로 축적 위험이 상대적으로 낮다.

SPD405-319 연구에서 lanthanum은 sevelamer 대비 혈중 인 농도를 더 빠르게 감소시켰다. 또한 다른 약제를 사용하다가 lanthanum으로 약제를 교체하는 경우 알약 부담(pill burden)을 감소시켜 환자와 의료진 모두가 만족감을 느끼는 것으로 조사됐다(Keith M, et al. 2016;5:212300). Lanthanum carbonate 치료를 3년 이상 유지했을 때에도 혈중 인 농도는 효과적으로 조절됐다. 현재까지 총 7,824명의 환자가 lanthanum carbonate 관련 1~4상 임상시험에 참여했고 6,287명의 환자가 활성 약제(active drug)를 복용했는데 내약성 및 안전성 평가 결과 유의한 이상사례의 위험을 높이지 않는 것으로 조사됐다. 

후향적 연구 자료들을 분석해 3년 전체 사망률을 분석한 결과 lanthanum carbonate 투여군에서 비투여군 대비 생존율이 유의하게 높았다(Komaba H, et al. 2015;30:107-114). 11개의 무작위대조시험을 메타 분석한 결과 lanthanum 또는 sevelamer 투여 시 칼슘계 인결합제 대비 환자의 사망률이 22% 감소한 것으로 확인됐다(RR 0.78, 95% CI 0.61-0.98 (Jamal SA, et al. 2013;382:1268-77)).

또 다른 메타 분석에서 lanthanum은 다른 칼슘계 인결합제 대비 고칼슘혈증을 유의하게 감소시켰다. 저알부민혈증인 투석 환자를 대상으로 투석 기간 동안 고단백 식이와 lanthanum 투여를 병용한 결과 보다 양호한 영양상태를 유지할 수 있는 것으로 분석됐다(Rhee CM, et al. 2017 1;32:1233-1243). 

인결합제를 복용하는 환자의 복약 순응도는 저조한 편이며 97% 이상의 환자들이 1회 이상 복용을 잊은 경험이 있다고 한다. 환자의 91%는 1일 6개 이상의 약제를 복용하는 것으로 조사됐는데, 알약 부담이 복약 순응도를 저하시키는 것으로 생각된다.

추어블 정제인 lanthanum 정제의 복용 시 씹어서 섭취해야 하는 불편함이 있었는데 이를 보완하기 위해 음식에 뿌려 섭취할 수 있는 산제가 개발됐다.

Lanthanum 정제와 산제는 효과가 동일함에도 불구하고 정제를 복용 중인 환자가 1개월 뒤 산제로 변경했을 때 혈중 인 농도가 좀 더 감소한 것으로 분석됐다. 약제의 효과 자체는 동일하더라도 복약 순응도의 향상으로 임상적 효과가 높아진 것으로 생각된다.
 

결론
현재로서는 lanthanum과 sevelamer와 같은 비칼슘계 인결합제가 CKD-MBD 치료에 가장 적합한 것으로 생각된다.

2017년 KDIGO 가이드라인에서는 혈중 인, 칼슘, PTH 수치를 모두 고려해 치료 방향을 정하고, 경미한 무증상 저칼슘혈증은 유해하지 않을 수 있으며 가급적이면 고칼슘혈증을 피하는 것이 더 중요하다고 언급했다.

인 조절을 위해서는 식이 조절이 필요한데, 인 섭취를 무조건 줄이는 것이 아니라 섭취하는 인의 출처를 고려해 인의 흡수율 및 인-단백질 비율, 조리방법 등을 분석한 후 음식을 고르는 것이 좋다.

칼슘계 인결합제의 사용은 자제하라고 권고되었고 국내 보험 적용 상황 또한 현 가이드라인과 함께 개선될 것으로 기대된다.

Lanthanum은 장기적으로 사용해도 효과적이고 유의할만한 이상사례가 나타나지 않으며 위산과 관련해 pH의 영향을 받지 않는 인결합제이다. Sevelamer보다 인결합제로서의 효과가 우수하며 알약 부담을 감소시킬 수 있으므로 유용하다.

정리·메디칼라이터부

 

 Chairman’s Comment 

2017년 KDIGO 지침에서 크게 바뀐 부분은 '고인산혈증을 치료한다'는 개념에서 '혈청 인 농도를 낮추는 방향'으로 변화한 것입니다.

혈청 인 농도는 1회 측정이 아닌 지속적인 측정 시 상승하는 경향이 중요합니다. 혈청 인을 낮추는 방법은 1)투석 외에 2)식이요법과 3)인결합제가 있습니다.

식이요법은 2014년 국내 지침에서 강조한 인의 종류와 조리법이 중요하며, 인결합제로는 비칼슘계를 추천하고 있습니다. 칼슘계 인결합제는 소아이거나 혹은 혈청 칼슘농도가 떨어져 PTH를 상승시키는 경우에 한해 제한적으로 사용할 수 있습니다.

향후 하반기부터 비칼슘계 인결합제 치료가 용이해져 환자의 삶의 질이 향상될 것을 기대합니다. Lanthanum에 대한 최근 10년 처방 연구결과를 보면 효과와 안전성을 고려할 때 좋은 선택이 될 것으로 보입니다.


댓글삭제
삭제한 댓글은 다시 복구할 수 없습니다.
그래도 삭제하시겠습니까?
댓글 0
0 / 400
댓글쓰기
계정을 선택하시면 로그인·계정인증을 통해
댓글을 남기실 수 있습니다.