Fimasartan과 valsartan의 혈압 강하 효과 비교 연구
Fimasartan과 valsartan의 혈압 강하 효과 비교 연구
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2018.06.15 10:36
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Fimasartan Achieving SBP Target (FAST) Study

경도 내지 중등도의 본태성 고혈압 환자에서 fimasartan 대 valsartan 단독 요법의 항고혈압 효능을 평가하기 위한 무작위, 이중맹검, 활성 대조군, 3-병렬군, 다기관, 임상 4상 시험.

 

 

배경
1995년 최초의 안지오텐신 II 수용체 차단제(angiotensin II receptor blocker, ARB)인 losartan의 승인 이후 수많은 ARB가 개발되어 전 세계적으로 항고혈압 치료제로 널리 사용되고 있다.

모든 ARB는 안지오텐신 II의 활성을 제한하는 동일한 목표를 가지고 있다는 점에서 일반적으로 비슷하지만 약물 동력학적 인자들에 따른 효능 차이로 서로 구별된다. 이러한 효능 차이 중에는 혈청 지질 수준과 포도당 대사 개선 및 혈청 요산 수치를 낮추는 등의 추가 효과가 있는 것으로 알려져 있다.

Fimasartan (FMS)은 한국에서 개발된 최초의 ARB 제제로 losartan의 imidazole 부분을 pyrimidin-4(3H)-one으로 치환하여 안지오텐신 수용체 타입 1 (angiotensin II receptor type 1, AT1)만 선택적으로 차단하는 효과를 극대화해 강력한 혈압 강하 효과를 나타낸다.

실제 ARB 제제간 AT1 결합 친화력(binding affinity)을 비교한 결과, ARB 제제 중 fimasartan의 결합률(association rate)이 가장 높았고 해리율(dissociation rate)은 가장 낮았으며, 해리 반감기(dissociation T1/2)는 가장 긴 것으로 확인됐다.

즉, fimasartan은 AT1에 가장 강하게 결합하고 결합된 상태를 가장 오랫동안 유지함으로써 강력한 효과를 나타낸다. 또한, 전임상 연구에서 fimasartan의 심장보호 효과가 관찰됐으며, 초기 2상 및 3상 임상에서 빠른 항고혈압 효과를 나타냈다.

 

연구 목적

24시간 혈압측정검사(ambulatory blood pressure monitoring, ABPM)를 통한 fimasartan과 다른 안지오텐신 수용체 차단제(angiotensin receptor blocker, ARB)간의 혈압 강하 효과에 관한 직접비교연구(head-to-head trial)가 이전에 한 번도 이루어지지 않았다.

이 연구에서는 무작위, 이중맹검, 활성 대조군, 우월성 시험을 통해 고용량에서 fimasartan과 valsartan (VAL)의 혈압 강하 효과와 혈압 변동성을 비교하기 위해 진행됐다.

 

실험 설계 및 연구 방법

수축기 혈압(systolic blood pressure, SBP)이 140 mmHg 이상인 고혈압 환자를 적어도 2주간 위약의 run-in 및 wash-out을 진행한 후, 무작위로 FMS군 또는 VAL군으로 배정했다.

초기에 환자에게 표준 용량의 fimasartan 및 valsartan을 각각 60 mg, 80 mg 투여하고 2주째에 두배 용량으로 증량하여 각각 120 mg, 160 mg으로 투여한 후 총 6주간 추적 조사했다.

좌위 수축기 혈압(sitting systolic blood pressure, SiSBP) 및 좌위 이완기 혈압(sitting diastolic blood pressure, SiDBP)을 기저치, 2주째 및 6주째에 측정했다.

ABPM으로 기저치 대비 6주 투여 후 24시간 평균 SBP 및 DBP를 측정했고, ABPM으로 측정한 기저치 대비 6주째 주간과 야간의 평균 SBP 및 DBP의 변화를 관찰했다.

야간의 수축기 혈압 감소가 기저치 대비 10% 이상인 환자군을 dipping군으로 정의하고 그렇지 않으면 non-dipping군으로 정의했다. 야간의 혈압 강하 효과를 비교하기 위해 dipping군과 non-dipping군으로 나누어 fimasartan 및 valsartan을 투여하여 주간 및 야간의 수축기 혈압을 측정했다.

 

연구 결과

총 312명의 고혈압 환자가 한국의 8개 대학병원(FMS군: 155명, 57.95±8.07세 / VAL군: n=157, 58.99±7.06세)에 등록됐다. 기저 혈압, 2주째 및 6주째의 SiSBP 및 SiDBP를 측정했고 ABPM을 통해 기저 혈압과 6주째 혈압을 주·야간에 각각 측정했다<표 1>.

 

연구 결과, 기저치 대비 수축기 혈압은 2주 후 fimasartan이 13.2 mmHg, losartan이 8.9 mmHg 강하했고, 6주 후에는 각각 16.3 mmHg, 12.8 mmHg 강하했다<그림 1>.

 

6주 치료 후, FMS군에서 VAL군 대비 유의하게 높은 혈압 감소 효과를 나타냈다(SiSBP: 136.63±15.56 vs. 140.12±14.53 mmHg, p=0.0298 / SiDBP: 85.87±10.51 vs. 87.71±8.94 mmHg, p=0.0211)<그림 2>.

 

Fimasartan과 valsartan 투여 후 24시간 혈압 프로파일을 비교해 보면 6주째에 주간 및 야간 모두 FMS군에서 VAL군 대비 혈압 강하 효과가 지속적으로 유지됐다<그림 3>.

 

Fimasartan의 24시간 평균 수축기 혈압 감소량은 15.22 mmHg로 valsartan의 9.45 mmHg보다 혈압 강하 폭이 컸으며, 수축기 혈압도 마찬가지로 fimasartan에서 valsartan보다 혈압 강하 폭이 컸다.

Non-dipper군에서의 야간 혈압 비교 결과, fimasartan 투여 시 수축기 혈압이 20.26 mmHg 감소하여 13.95 mmHg 감소한 valsartan 대비 유의한 혈압 감소 효과를 보여줬다(p<0.05)<그림 4>.

 

FMS군에서 야간의 SBP 변동률은 낮 시간의 수축기 혈압 변동률보다 높았으나 변동률의 차이가 유의하지 않았다(-14.39±1.33 vs. -16.73±1.39 mmHg, p=0.2253).

 

결론

Fimasartan은 valsartan보다 24시간 더 강력한 혈압 강하 효과를 보였으며, 주·야간 수축기 혈압 모두 효과적으로 감소했다.
Fimasartan은 non-dipping군에서 valsartan에 비해 야간 강압 효과가 더 컸으며, 이는 야간에 혈압이 강하되지 않는 고혈압 환자(non-dipping hypertensive patient)의 혈압을 강하 시킬 수 있는 가능성을 시사한다.

 

 

    논평                                                                             

임상현
가톨릭의대 교수
부천성모병원 순환기내과

작년에 발표된 미국 AHA/ACC 고혈압 가이드라인, 올해 발표된 대한고혈압학회 및 유럽 ESC/ESH 가이드라인에서 강조된 바와 같이 진료실 외의 혈압 측정이 강조되고 있는 현실에서 fimasartan은 주간 및 야간 수축기 혈압이 모두 valsartan 대비 우월한 강하 효과를 보여주었다. 

최근에 들어 야간 혈압의 중요성 및 morning surge에 대한 뇌졸중 위험도의 증가가 강조되고 있다.

일반적으로 고혈압 환자의 약 25%는 야간 혈압 강하가 일어나지 않는 것으로 알려져 있으며 특히 당뇨병 환자, 만성 신부전 환자, 흑인, 노인 및 악성 고혈압 환자 등에서 그 빈도가 높은 것으로 알려져 있다.

이러한 야간 혈압 강하의 의미는 야간 혈압 비강하자(non-dipper)에서 야간 혈압 강하자(dipper)에 비하여 좌심실 비대, 무증상 뇌졸중 등의 합병증이 많이 관찰된다는 점에서 찾아볼 수 있다.

1187명의 고혈압 환자를 대상으로 약 7.5년간 심혈관계 합병증 발생을 관찰한 결과 정상 혈압군에서 매년 100명당 0.47명이 발생한 반면, dipper군에서는 1.79명이, non-dipper군에서는 4.99명이 발생하여 비강하자에서 유의하게 심혈관계 합병증의 빈도가 증가함을 보고하고 있다.

뿐만 아니라 non-dipper의 경우에서는 소변으로의 알부민 배설이 dipper에 비하여 월등히 많은 것으로 알려져 있으며 이러한 현상은 non-dipper에서 신장의 손상 위험성이 높아질 수 있음을 시사하고 있다.

이렇게 non-dipper에서 여러 합병증의 빈도가 높아지는 이유는 24시간 동안 높은 혈압에 노출되는 시간이 길어지기 때문으로 해석된다.

FAST연구에서 fimasartan은 야간 혈압 조절에 의미 있는 효과를 보여, non-dipper를 dipper로 전환시키는 약제로서 가능성을 보여주었다고 생각한다.

이러한 fimasartan의 특성은 T:P ratio로 설명할 수 있는데 2013년에 발표된 논문(Clin Ther. 2013;35(9):1337-49)에 따르면 T:P ratio가 0.75 이상으로 우수해 약물의 혈중 농도가 비교적 일정하게 유지되므로 안정적인 혈압 강하 효과를 나타내며, 야간에도 혈압 강하 효과가 잘 유지가 되는 것으로 설명하고 있다.

결론적으로 FAST 연구를 통하여 fimasartan은 valsartan과 비교하여 통계적으로 유의한 혈압 강하 효과를 보여주었다.

또한 투여 2주부터 강력한 혈압 강하 효과를 보이고 6주까지 지속적인 혈압 강하를 보였으며, 야간 혈압 강하에도 valsartan과 비교하여 탁월한 효과를 보여주어 24시간 혈압 조절에 적합한 약제로 생각한다.

정리·메디칼라이터부


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