알레르기질환 치료의 최신 지견
알레르기질환 치료의 최신 지견
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2017.12.08 15:30
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좌장 최병휘
중앙의대 교수
중앙대병원
호흡기알레르기내과

최근 '알레르기질환 치료의 최신 지견'을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 최병휘 교수(중앙의대)가 맡았고, 김대우 교수(서울의대)가 강연했다. 본지에서는 이날의 강연 및 질의응답 내용을 요약·정리했다.










알레르기질환 치료 시 Rupatadine의 유효성 및 안전성

"Rupatadine, PAF와 히스타민 이중 억제 효과로 
알레르기 초기 반응과 후기 반응에 폭넓게 작용"


 

김대우
서울의대 교수
보라매병원
이비인후과

서론
비염, 비부비동염, 천식, 피부염, 음식 알레르기를 포함하는 알레르기질환은 일상적인 활동에 지장을 주어 환자의 삶의 질을 저하시킨다. 현재 알레르기질환의 유병률은 지속적으로 증가하는 추세로, 이에 따른 새로운 치료 전략이 요구되고 있는 실정이다. 

알레르기 반응은 초기와 후기 반응으로 나뉜다. 초기 반응은 알레르기 원인 항원에 노출된 지 수분 후에 발생하며, 비만세포의 탈과립으로 히스타민과 같은 화학적 매개체가 분비됨으로써 재채기, 가려움증, 콧물 등의 증상이 유발된다. 후기 반응은 알레르기 원인 항원에 노출된 지 2~4시간 후에 발생하며 염증세포의 침윤에 의해 코막힘, 두드러기 등의 증상이 유발된다.

즉 비만세포와 염증세포에 의해 다양한 종류의 사이토카인 및 염증 매개체가 분비되면서 알레르기 반응이 유발되는데, 초기 및 후기 반응에 모두 관여하는 히스타민과 혈소판 활성 인자(platelet-activating factor, PAF)를 동시에 억제한다면 알레르기 반응 완화에 도움이 될 수 있을 것이다. 

비만세포는 두드러기를 일으키는 주효세포로 알려져 있는데 다양한 자극에 의해 비만세포가 활성화되면 히스타민, PAF를 포함한 여러 화학적 매개체들이 분비된다. 이로 인해 혈관 확장, 혈관외유출, 염증세포 응집 등이 발생되며 결과적으로 소양감, 홍반, 팽진 등의 다양한 임상 증상이 유발된다. 

Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 가이드라인에서는 알레르기비염 환자에서 질환의 중증도나 지속성/간헐성과 관계없이 항히스타민제 사용을 권고하고 있다. 특히 PAF 억제를 통해 비 증상을 유의하게 개선시키고 안전성 또한 입증된 rupatadine을 효과적인 알레르기비염 치료제로 제시하고 있다. 

사용 현황
Rupatadine은 2003년 스페인과 브라질에서 처음으로 출시된 이후 꾸준한 성장세를 보이고 있는 약물이다. 현재 중남미, 유럽, 아프리카, 아시아의 66개 국가에 출시돼 있고, 14개 국가에서 등록이 진행 중이며, 소아용 제제도 43개 국가에 출시돼 있다. 국내에는 2017년에 처음 출시됐다. 

약리학적 특성
이상적인 항히스타민제는 H1 수용체를 강력하고 선택적으로 차단하고, 추가적인 항알레르기 효과를 나타내며, 진정 작용과 같은 이상사례가 적어야 한다. 또 음식이나 다른 약물과의 상호작용이 적고, 효과 발현 시간이 빠르며, 지속 시간이 긴 항히스타민제가 선호된다. 

Rupatadine은 화학 구조상 항PAF 역할을 하는 lutidinyl기와 항히스타민 역할을 하는 piperidinyl 치환기를 모두 보유하여 알레르기 반응을 이중으로 차단하므로 이상적인 항히스타민제의 조건을 충족시키는 약물로 볼 수 있다. 즉 rupatadine은 히스타민과 PAF를 동시에 억제함으로써 비만세포에 의해 나타나는 초기 알레르기 반응뿐 아니라 다양한 염증세포에 의해 나타나는 후기 알레르기 반응까지 효과적으로 완화시킬 수 있는 약물이다. 

실제 rupatadine의 항히스타민 효과는 cetirizine의 23.7배, loratadine의 75.3배이다. 항PAF 효과는 loratadine에 비해 rabbit platelets에서 160배, Human platelet-rich plasma에서 290배 이상인 것으로 확인된 바 있다. 

또한 항히스타민제가 PAF로 유도된 비만세포 탈과립에 미치는 영향을 비교한 연구에서 desloratadine이나 levocetirizine은 PAF로 유도된 비만세포 탈과립을 억제하지 못한 반면, rupatadine은 10 μM 농도에서 50% 이상 억제하는 효과를 보였다. 

Rupatadine은 비만세포 탈과립을 억제할 뿐 아니라 호산구 및 호중구의 주화성, 사이토카인 생산, 세포부착분자, 전사인자를 억제하는 것으로 알려져 있다. 간에 의해 대사되는 약물로 자몽주스 외 다른 음식과의 상호작용은 없으며, 투여 후 0.8시간이면 최고 혈중 농도에 도달한다. 

알레르기비염 및 두드러기 치료 효과
알레르기비염

알레르기 원인 항원에 노출시킨 후 rupatadine 투여군과 위약군 간 시간에 따른 총 비 증상 점수를 비교한 결과 15분 후부터 양 군이 유의한 차이를 보여, rupatadine의 신속한 작용 발현이 입증되었다. 또한 30분, 45분, 2시간, 6시간 후에도 이러한 차이는 지속됐다. 특히 기존 항히스타민제와 달리 코막힘도 알레르기 원인 항원에 노출된 지 2시간째부터 위약군 대비 rupatadine 투여군에서 유의한 개선을 보였고, 그 효과가 6시간까지 유지됐다. 이는 항PAF 효과에 기인한 것으로 추정된다. 

- 계절성 알레르기비염: 계절성 알레르기비염 환자를 대상으로 rupatadine과 cetirizine의 효과를 비교한 연구 결과, 기저치 대비 약물 투여 14일째 총 증상 점수는 rupatadine 투여군과 cetirizine 투여군에서 각각 56%, 50%씩 감소해 유사한 효과를 보였다. Ebastine과 rupatadine을 비교한 연구에서 코 소양감, 재채기, 총 증상 점수 등을 살펴봤을 때, ebastine 투여군은 위약군과 유의한 차이를 보이지 않은 반면, rupatadine 투여군은 위약군에 비해 유의한 개선을 보였다. Loratadine과 rupatadine을 비교한 연구에서는 rupatadine 10 mg 또는 20 mg 투여군이 loratadine 10 mg 투여군에 비해 총 증상 점수가 모두 유의하게 개선됐다. Levocetirizine과 rupatadine을 비교한 연구에서는 levocetirizine 투여군 대비 rupatadine 투여군의 총 비 증상 점수와 비염 삶의 질 설문 점수(Rhinitis Quality of Life Questionnaire, RQLQ)가 모두 유의하게 개선됐고, IgE, 호산구 수치도 유의하게 감소했다<그림 1>. 
 

 

- 지속성 알레르기비염: 지속성 알레르기비염 환자를 대상으로 cetirizine과 rupatadine의 효과를 비교한 연구 결과, 치료 초기에는 위약군 대비 cetirizine 투여군, rupatadine 투여군 모두 총 비 증상 점수가 유의하게 개선됐으나 장기간 치료 시에는 cetirizine 투여군은 위약군과 유의한 차이를 보이지 않았다. 반면 rupatadine 투여군은 위약군 대비 유의한 차이가 지속됐다. 

- 메타분석: 알레르기비염 환자를 대상으로 진행된 10개의 연구를 메타분석한 결과, 위약군 대비 rupatadine 투여군에서 총 증상 점수, 코막힘을 포함한 비 증상 점수가 모두 개선됐다. 이상사례 발생률은 양 군 간 차이가 없는 것으로 확인됐다. 

- 삶의 질: Rupatadine을 4주간 투여한 후 삶의 질과 관련한 설문을 실시했을 때 증상, 일상 생활, 수면장애, 심리적 영향 항목이 기저치 대비 유의하게 개선됐으며, 또 다른 연구에서도 위약군 대비 rupatadine 투여군에서 수면, 눈 증상, 감정 항목이 유의하게 개선됐다. 총 2,838명의 알레르기비염 환자를 대상으로 rupatadine의 효과를 검증한 코호트 연구 결과 재채기, 콧물, 코막힘, 눈이나 코의 가려움증이 기저치 대비 rupatadine 투여 6주 후에 모두 크게 개선돼 연구 시작 시점에 전체의 76.5%를 차지했던 중등증~중증 환자 비율이 종료 시점에는 20.5%로 크게 감소했다. 

두드러기
- 만성 두드러기: 만성 두드러기 환자를 대상으로 levocetirizine과 rupatadine의 효과를 비교한 연구 결과, 총 증상 점수가 levo-cetirizine 투여군에 비해 rupatadine 투여군에서 유의한 개선을 보였다. Cetirizine과 rupatadine을 비교한 연구에서도 cetirizine 투여군 대비 rupatadine 투여군의 증상이 유의하게 개선됐다. 또한 rupatadine 10 mg과 20 mg 투여군으로 나눠 소양감, 팽진 수, 두드러기 활성도에 대한 치료 반응률을 비교했을 때 치료 반응률이 50% 이상인 환자 비율은 양 군 간 큰 차이를 보이지 않은 반면, 치료 반응률 75% 이상인 환자 비율은 용량 의존적인 경향을 보였다.

- 한랭두드러기: 한랭두드러기 환자를 대상으로 위약 대비 rupatadine의 효과를 분석한 연구에서 소양감, 작열감, 주관적 호소 증상이 위약군에 비해 rupatadine 투여군에서 유의하게 호전된 결과를 보였다. 

Rupatadine 투여 후 12, 24시간째 위약군 대비 rupatadine 투여군에서 소양감, 팽진 수가 모두 유의하게 감소한 것으로 확인된 바 있다. 또 다른 연구에서 rupatadine 10, 20 mg을 4주간 투여한 후 소양감 감소 정도를 평가했을 때 rupatadine 투여군은 위약군 대비 지속적인 효과를 보였고, 이러한 효과는 약물 중단 후에도 2주간 계속 유지됐다. 

- 삶의 질: 삶의 질을 비교한 연구 결과에서도 rupatadine은 위약이나 levocetirizine 대비 삶의 질이 유의하게 개선된 결과를 보였다. 

안전성 및 내약성

Rupatadine과 levocetirizine 간 두통, 피로, 졸림, 구강 건조 증상 발생률을 비교했을 때 levocetirizine 투여군의 23.3%에 비해 rupatadine 투여군은 11.5%로 이상사례 발생률이 약 2배가량 낮은 결과를 보였다. Rupatadine을 1~6개월간 투여한 환자와 6~12개월간 투여한 환자로 나눠 안전성을 확인한 결과 1~6개월 투여군에서는 두통, 졸림이 각각 6.5, 7.7% 발생했고 복약 순응도는 89.6%였다. 

6~12개월 투여군에서는 졸림이 5.8% 발생했고 복약 순응도는 83.3%로 나타나 rupatadine은 장기간 투여 시에도 안전성과 내약성이 우수했다. 또한 항콜린 작용이나 중추신경계 억제 작용이 없고 부정맥 위험도 높지 않은 것으로 밝혀졌다. 

Rupatadine은 ketoconazole이나 erythromycin과의 병용은 권장되지 않는다. 그 외 다른 약물이나 알코올과는 상호작용이 없다. 

국내 3상 임상연구
국내에서 다년성 알레르기비염 환자를 대상으로 rupatadine의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 4주, 다기관, 이중맹검, 무작위배정, 위약 대조군, 3상 가교 임상연구가 진행됐다. 

만 12세 이상의 남성 및 여성, 1년 이상의 다년성 알레르기비염 병력이 있는 자, 피부 단자 검사에서 양성으로 판명된 자, 총 비 증상 점수가 5점 이상인 자, 여러 가지 실험실적 검사에서 이상소견을 보이지 않은 자를 포함하여, 약 330명의 환자를 rupatadine 투여군, 위약군, bepotastine 투여군에 무작위배정했다. 약물은 1일 2회 투여했고 15, 29일째 설문조사를 시행했다. 

1차 유효성 평가 변수는 28일째 아침에 평가한 12시간 이내의 재채기, 콧물, 코막힘, 코 가려움증을 포함한 4가지 총 비 증상 점수(4 nasal total symptom score, 4NTSS)였고 2차 유효성 평가 변수는 28일째 아침을 제외한 평가 시점의 4NTSS 및 모든 시점의 4NTSS에 눈 가려움증을 포함한 5가지 총 증상 점수(5 total symptom score, 5TSS)였다. 

연구 결과, 1차 유효성 평가 변수 및 거의 대부분의 2차 유효성 평가 변수가 rupa-tadine 투여군이 위약군에 비해 유의하게 낮았고 이에 비해 bepotastine 투여군은 위약군과 별다른 차이를 보이지 않았다<그림 2>. Rupatadine 투여군과 bepotastine 투여군의 28일째 아침에 평가한 12시간 이내의 4NTSS 및 5TSS는 수치상으로는 큰 차이가 없었으나, 이를 백분율로 환산했을 때는 rupatadine 투여군이 bepotastine 투여군에 비해 개선 효과가 컸다. 
 

 

의사나 환자에게 약물의 효과를 악화, 변화 없음, 약간 개선, 우수하게 개선, 매우 우수하게 개선 중 선택하게 한 결과 의사 중 rupatadine 투여군에 대해 약간 개선 이상이나 우수하게 개선 이상을 선택한 비율은 각각 68.2%, 34.1%로 위약군의 50.5%, 17.9%, bepotastine 투여군의 62.0%, 22.9%에 비해 높은 수치를 보였다. 환자의 평가 결과는 rupatadine 투여군의 경우 약간 개선 이상이나 우수하게 개선 이상을 선택한 비율이 각각 73.9%, 34.1%였고 위약군은 50.6%, 12.7%, bepotastine 투여군은 62.0%, 14.9%로 의사의 평가 결과에 비해 환자가 느끼는 rupatadine의 효과가 더욱 우수한 것으로 나타났다. 

중대한 약물 이상반응(SADR)은 세 군 모두 발생하지 않았다. 이상사례(AE) 및 약물 이상반응(ADR)은 bepotastine 투여군의 발생 건수가 가장 많았으며, 중대한 이상사례(SAE)는 bepotastine 투여군에서만 1건 발생했다.   

결론적으로 약물 투여 28일 후의 4NTSS 변화량은 위약군에 비해 rupatadine 투여군이 우위성을 보였고, 변화율은 위약군이나 bepotastine 투여군 모두에 비해 rupatadine 투여군이 우위성을 보였다. 한편, 이상사례 및 약물 이상반응 발생률은 rupatadine 투여군이 bepotastine 투여군 대비 적었다. 

결론
Rupatadine은 히스타민과 PAF를 이중으로 억제하므로 초기 및 후기 알레르기 반응을 보다 효과적으로 완화시킬 수 있으며, 히스타민과 PAF 외 다른 매개체를 억제하는 효과도 있을 것으로 기대된다. 또 코막힘을 포함한 비 증상을 효과적으로 개선함으로써 환자의 삶의 질을 향상시키고 안전성이나 내약성도 우수한 약물이다. 

 


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