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HIV 치료의 최신 지견
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[1호] 승인 2017.11.24  10:19:10
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좌장 김상일
가톨릭의대 교수
서울성모병원 감염내과

최근 ‘HIV 치료의 최신 지견’을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 가톨릭의대 김상일 교수가 좌장을 맡았으며, UNC School of Medicine의 교수인 Dr.David A. Wohl이 강연했다. 이후 질의응답 시간을 가졌다. 이에 본지에서 강연내용을 요약·정리했다.









Seeing the Whole Picture: Real-world TAF Experiences & Implication
 

   
Dr. David A. Wohl
Professor of Medicine,
UNC School of Medicine
UNC Hospital,
Division of Infectious Disease

증례 소개
46세 남성으로 4년 전 HIV 감염으로 진단됐으며, 당시 세균성 폐렴과 체중 감소를 경험하고 있었다. CD4 세포 수는 98/㎣으로 매우 낮고 HIV RNA는 60,000 copies/mL였다. 흔히 사용되는 고정용량 병용요법인 TDF (tenofovir disoproxil fumarate)/FTC (emtricitabine) + EFV (efavirenz) 치료 후, HIV RNA는 PCR로 검출되지 않는 수준으로 떨어졌으며 CD4 세포 수는 450-550/㎣으로 증가했다. 


이 환자는 작년에 당뇨병 진단을 받았으며, 하루 1갑 정도의 흡연력이 있다. 지난 한해 혈청 크레아티닌 수치가 25% 증가했는데 이는 HIV 환자에서 흔히 관찰되는 현상이다. 판코니 증후군을 확인하기 위해 뇨분석을 실시한 결과, eGFR 42 mL/min/1.73㎡과 함께 단백뇨가 검출됐다. 

이 상황에서 고려할 수 있는 옵션은 TDF/FTC+EFV 치료를 유지하거나, 다른 항레트로바이러스 치료로 전환하는 것이다. 이 환자에서 TDF는 직접적인 신기능 장애의 원인은 아니었으나 TDF가 축적되면 결국에는 신독성이 발생할 가능성이 존재한다.

이 환자는 eGFR 수치가 42 mL/min/1.73㎡까지 떨어졌기 때문에 DTG 기반  STR은 사용하기 어렵고, boosted PI (protease inhibitor) 또한 사용할 수 없다(DHHS guideline 2016). 그렇다면 남은 옵션 중 하루 몇 알 복용이 편한지, 비용 등을 환자와 논의해 결정 내릴 수 있겠다.

항레트로바이러스 치료
2017년 현재 25개 이상의 항레트로바이러스 약물 옵션이 존재하는데, 효능 및 내약성이 뛰어난 최근에 도입된 신약들이 오랫동안 사용된 약물들을 대체하고 있다. 

이번 강연에서는 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI)인 abacavir (ABC), lamivudine (3TC), FTC와 TDF, 그리고 최근 도입된 TAF에 대해 알아보겠다. 

HIV 치료 요법은 독성은 감소시키면서 약효는 타협하지 않는 방향으로 진화해 왔는데, 널리 쓰이는 약제는 NRTI인 ABC/3TC 또는 TDF/FTC, TAF/FTC에 제3의 약제인 NNRTI (non-nucleotideRTI), PI, 통합효소 억제제 중 하나를 병용하는 3제 요법이다(DHHS guideline 2016). 

HIV 연구를 가장 활발히 진행하는 미국 보건복지부(Department of Health & Human Services, DHHS)는 HIV 치료를 시작하는 모든 환자에게 통합효소 억제제에 2개의 NRTI를 병용하거나, PI에 2개의 NRTI를 병용하는 5개의 옵션을 권고하고 있다. 이것은 서로 다른 약제를 직접 비교한 임상시험 데이터에 근거한다. 이 가이드라인은 미국, 유럽, 호주 등에 적용되며 이들 약제가 도입되지 않은 국가에서는 각 국가의 실정에 맞게 조정해야 한다. 

최근에는 내약성이 좋은 통합효소 억제제가 널리 사용되고 있으며, TAF가 TDF의 대체 약제로서 부상하고 있다. 실제 임상에서는 ABC/3TC, TDF/FTC, TAF/FTC에 제3의 약제를 더하는 요법 중 선택하는 것이 일반적이며, 이때 신장 기능, 골밀도, 심혈관계 위험 및 비용을 고려하게 된다. 

TAF의 도입 이전에는 TDF/FTC의 조합을 기본으로 제3의 약제와 함께 사용하는 것이 거의 모든 환자에 처음 시작되는 치료법이었고, 신질환이 있거나 골다공증이 있는 경우 대체 치료제를 고려했다. 이런 환자에서 HLA B*5701(-), 심혈관계 위험이 낮은 경우는 ABC/3TC로 대체할 수 있으나, HLA B*5701(+), 심혈관계 위험이 높은 경우에는 TDF/FTC 투여를 중단하고 NRTI를 사용하지 않는 요법으로 전환을 고려할 수 있는데 그 약효가 충분치 않다는 것이 지금까지의 정설이다.

TDF 투여 시 신독성이 문제가 될 수 있는데, 드물기는 하나 세뇨관 쪽의 급성신장손상(acute kidney injury, AKI)이 1~2%의 환자에서 나타날 수 있고 저인산혈증, 단백뇨, 정상혈당성 당뇨, 요산 방출 등의 임상증상을 나타내는 판코니 증후군이 발생할 수 있다(Wyatt C, et al. 2012;20(3):106). 


EuroSIDA 연구에 따르면, TDF와 atazanavir 투여 시 신장애 위험이 증가하고, atazanavir의 경우 방광 결석을 유발해 물리적 상해까지 입힐 수 있다(Amanda Mocroft, et al. 2010;24:1667-1678). DAD 코호트 연구에서도 TDF 노출 기간 증가에 따라 만성신부전 위험이 증가하는 것으로 나타났는데 ABC에서는 이런 경향이 관찰되지 않았다(Amanda Mocroft, et al. 2016;3:e23-e32). 

TDF/FTC와 ABC/3TC를 비교 분석한 A5224s 임상시험의 하위 분석에 따르면, TDF는 척추 및 골반의 골밀도를 감소시켰고(McComsey G, et al. 2011;203(12):1791-1801), 또 다른 소규모 코호트 연구에서 TDF를 ABC로 교체 투여한 경우에 골밀도가 증가했다(Negredo E, et al. 2014;67(12):3368-3370).

TDF는 바이러스를 지속적으로 억제하고 내약성이 좋은 장점이 있는 반면, 골독성과 신독성이 있다. 이것은 TDF가 전구체 약물이기 때문이다. Tenofovir는 음이온을 띠고 있어 위장관계에서 생체이용률이 제한적이기 때문에 전구체인 TDF를 투여하는데, TDF가 체내에서 tenofovir (TFV)로 변환되어 표적 세포에 도달하게 된다. 

그런데 이 과정에서, 반감기가 매우 짧은 TDF에서 빠르게 변환된 TFV가 신세뇨관 등에서 임상적 또는 무증상의 표적 외 효과를 나타낸다. 

반면, TAF는 반감기가 길어 90%가 혈장에서 안정적으로 존재하기 때문에 표적 외 효과를 나타내는 TFV의 양은 매우 적다(Ruane PJ, et al. 2013;63(4):449-55). 

초치료자 대상 임상시험 결과 
HIV 치료 경험이 없는 환자에서 TDF 대비 TAF의 유효성 및 안전성을 평가한 대규모 비열등성 임상시험에서 E/C/F/TAF (elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/TAF)는 E/C/F/TDF 대비 48주, 96주 시점에서 바이러스 억제 성공 및 실패에 대한 비열등성, 144주 시점에서는 통계적 우월성을 입증했고(Sax PE, et al. 2014;67(1):52-8, Sax PE, et al. 2015;385(9987):2606-15) 144주 시점까지 신장 내 단백 유출 분석 결과, E/C/F/TDF는 시간에 따라 eGFR은 크게 감소하고 신기능 표지자 수치가 증가한 반면 E/C/F/TAF는 신기능 표지자가 기저치보다 낮거나 유사하게 유지됐다(Arribas J, et al. JAIDS 2017;75:211-218)<그림 1>.
 

   
 

또, E/C/F/TDF군은 척추 및 골반 골밀도의 유의한 감소를 보인 반면 E/C/F/TAF군은 거의 변화가 없었다(Arribas J, et al. JAIDS 2017)<그림 2>. 
 

   
 

기존 치료자 대상 임상시험 결과 
FTC/TDF + 제3의 약제로 바이러스가 억제된 환자에서 E/C/F/TAF로 전환한 군과 기존 치료제를 그대로 유지한 군을 비교한 비열등성 임상시험에서, E/C/F/TAF군은 FTC/TDF 대비 48주, 96주 시점에서 바이러스 억제 효과에 있어 모두 통계적 우월성을 입증했다(David Wohl, et al. 2016;72:58-64).  

또한 TDF/FTC 포함 요법을 유지한 군은 시간에 따라 단백뇨 지표가 점점 증가한 반면, E/C/F/TAF로 전환한 군은 시간에 따라 단백뇨 및 알부민뇨가 유의하게 감소했다(David Wohl, et al. 2016;72:58-64). 

FTC/TDF군은 48주 시점까지 척추 및 골반의 골밀도가 유지되거나 감소 경향을 보인 반면, E/C/F/TAF군은 골밀도의 개선을 보였으며 골감소증 또는 골다공증으로 진단을 받았다가 정상으로 호전된 환자들의 수도 증가했다(Anthony Mills, et al. 2016;16:43-52).

신장애 환자 대상 임상시험 결과
바이러스가 억제된 신장애 환자에서 E/C/F/TAF로의 전환의 효능과 안전성을 분석했다. TDF를 투여하고 있었던 환자는 전체 환자 중 65%였다. 

연구 결과, E/C/F/TAF는 치료 48주, 96주에서 각각 92%, 88%의 높은 바이러스 억제율을 나타냈고, TDF에서 TAF로 전환한 군과 non-TDF에서 TAF로 전환한 군의 신기능 표지자를 비교한 결과 TDF에서 TAF로 전환한 군에서 신기능 표지자의 개선 효과가 유의하게 우수했다(Post FA, et al.  2017;74(2):180-4). 

또, 기저 eGFR 수치에 따라 계층화해 비교 분석한 결과, eGFR이 50 mL/min/1.73㎡ 이상인 환자들의 eGFR 수치는 치료 기간 중 변하지 않았으나 50 미만인 환자군의 eGFR 수치는 점차 증가했다. 골밀도 또한 TDF에서 TAF로 전환한 군에서 크게 개선됐다(CROI 2016. #680). 신장애가 있는 환자에서 고려할 수 있는 HIV 치료 요법은 E/C/F/TAF, darunavir (DRV)/C, DRV/ritanavir (RTV), doletegravir (DTG) 또는 raltegravir (RAL)+FTC/TAF이다(DHHS guideline 2016). 


Q&A

Q. TAF가 이상지질혈증에 미치는 영향에 대한 의견은?
A. TDF는 LDL 감소 효과를 나타내는데, TAF나 다른 약물들은 LDL을 증가시키지도 감소시키지도 않는다. 또, 임상시험에서 총 콜레스테롤:HDL 비율은 변함이 없었으며, TAF 기반 요법에서 HDL이 약간 증가하기도 했다. TAF와 TDF 요법 비교 시 심혈관계 사건의 차이는 관찰되지 않았다.

Q. NRTI 위주의 항레트로바이러스 치료제의 미래는 어떤 방향으로 발전할 것으로 보나?  
A. 미국의 많은 동료가 HIV 치료제 분야는 발전이 없다고 하나, 실은 분자 공학을 통해 기존 치료제의 단점을 극복해나가는 아주 흥미로운 시기를 겪고 있다. 환자들은 노화와 함께 장기 치료를 받을 수밖에 없는 상황이기 때문에 TAF의 도입뿐만 아니라, 장기지속형, 주사제, 삽입제 등에 대한 연구가 이루어지고 있어 흥미롭다. 연구자, 의료진, 정부, 제약업계 등이 협력을 통해 지속적으로 개선 노력을 펼치고 있다.

정리·메디칼라이터부
진·김민수 기자

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