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진행성연조직육종 치료에서 Olaratumab·Olaratumab병용요법에 대한 고찰Olaratumab and doxorubicin versus doxorubicin alone for treatment of soft-tissue sarcoma:
an open-label phase 1b and randomised phase 2 trial
Lancet. 2016 Jul 30;388(10043):488-97
메디컬라이터부  |  mo@monews.co.kr
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[1호] 승인 2017.10.12  15:23:13
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서론

신체의 모든 연부 조직에서 발생할 수 있는 악성 종양인 연조직육종은 2014년 기준 국내 전체 암 발생의 0.5%에 불과한 희귀질환이다. 지난 40여년 동안 doxorubicin 이외의 다양한 항암제가 전이성 연조직육종 치료에 사용되어 왔으나, doxorubicin 단독요법 대비 생존율을 유의하게 개선 시키는 치료제는 없었다. 이러한 공백기를 뚫고 등장한 약제가 바로 olaratumab이다.

Olaratumab은 doxorubicin과의 병용투여 시 기존 표준치료요법인 doxorubicin 단독요법 대비 유의한 전체 생존기간 연장을 보이는 등 연조직육종 1차치료에서 40년만에 임상적 유용성 개선을 보여 주목받았다. 이러한 결과로 olaratumab은 진행성 연조직육종 치료제로서 작년 10월 미국 FDA 허가를 받았고, 올 해 3월 국내에도 사용 승인이 되었다. 

이에 지난해 Lancet지에 게재된 olaratumab의 2상 임상연구 결과를 통해 olaratumab과 doxorubicin의 병용요법이 진행성 연조직육종의 표준치료요법으로서 자리매김할 수 있을지 임상적 유효성 및 안전성을 검토해 보고자 한다.  


연구 방법

Olaratumab 2상 임상연구는 무작위배정, 다기관, 비교약 대조, 개방표지(open-label) 연구로 미국 내 16개 센터에서 133명의 환자를 대상으로 olaratumab과 doxorubicin 의 병용투여와 doxorubicin 단독요법을 비교했다.  

이전에 anthracycline 계열 약제 치료 경험이 없고, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)에 따른 수행능력 상태(Performance Status)가 0-2이면서 면역조직화학 검사를 통해 혈소판-유래 성장인자 수용체 알파(PDGFR-α) 발현 확인을 위한 종양조직 이용이 가능한 18세 이상 국소 진행성 또는 전이성 연조직육종 환자를 대상으로 연구가 진행되었다.  

Olaratumab·doxorubicin 병용요법(n=66) 투여군은 21일 주기 중 각 1일차와 8일차에 olaratumab (15 mg/kg)을 정맥 투여하고, 1일차에 olaratumab 투여 1시간 후 doxorubicin (75 mg/㎡)을 정맥 투여했다. Doxorubicin 단독요법(n=67) 투여군은 21일 주기로 각 주기 1일차에 doxorubicin (75 mg/㎡)을 정맥 투여했다. 

종양반응은 매 6주마다 RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1)에 따라 평가하고, 생존은 연구 종료까지 매 2달마다 추적했다. 안전성에 대한 평가는 한 번 이상 약제 투여한 환자를 대상으로 이상반응과 임상적 독성을 국립암연구소 부작용 평가기준(NCI CTCAE; National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0)에 따라 평가하였다. 

유효성의 평가를 위한 제2상 임상연구의 1차 평가변수(primary endpoint)는 무진행 생존기간(Progression Free Survival: PFS)이었으며, 2차 평가변수는 전체생존기간(Overall Survival: OS), 객관적 반응률, 안전성 및 약물동력학(pharmacokinetics) 등이었다.


연구 결과

해당 임상연구 결과, 1차 평가변수(primary endpoint)인 무진행 생존기간(PFS)은 병용요법군에서 중앙값 6.6개월(95% CI 4.1-8.3, IQR 2.7-10.2)이고 단독요법군에서 중앙값 4.1개월(95% CI 2.8-5.4, IQR 1.6-7.4)로 사전에 정의된 통계학적 유의수준(0.1999)을 충족했다(stratified HR 0.672, 95% CI 0.442-1.021, p=0.0615).

Olaratumab과 doxorubicin 병용요법군의 전체 생존기간 중앙값은 26.5개월(95% CI 20.9-31.7, IQR 13.8-not assessable)로 doxorubicin 단독요법군의 14.7개월(95% CI 9.2-17.1, IQR 5.5-26.0)보다 11.8개월 연장시킨 것으로 확인되었고 이는 통계학적으로 유의한 결과이다(stratified HR, 0.46, 95% CI 0.30-0.71, p=0.0003).

안전성 결과를 보면, 호중수감소증, 점막염, 구토, 설사와 같은 이상반응은 병용요법군에서 단독요법군보다 빈번하게 발생했으나, 이상반응에 의한 시험 중단의 비율은 병용요법군(13%)이 단독요법군(18%)보다 낮았다. 제2상 임상연구에서 치료와 관련한 이상반응 중 병용요법군에서 가장 흔한 이상반응은 오심, 피로감, 호중구감소증, 점막염이었고, 단독요법군의 가장 흔한 이상반응은 피로감, 오심, 탈모증, 호중구감소증이었다. 


고찰 및 결론

   
안진희
울산의대 교수
서울아산병원 종양내과

전이성 연조직육종의 1차 치료로서 doxorubicin 단독요법은 치료 시작 후 기대여명이 약 12~16개월에 불과하였다. 본 임상연구는 doxorubicin과 병용한 olaratumab이 1차 치료로서 전이성 연조직육종 환자의 전체 생존기간을 1년 가까이 연장시키는 생존율의 향상을 최초로 보고하였다는 점에서 의의가 있다. 

본 연구에서 전체생존기간(OS)의 개선 정도가 무진행 생존기간(PFS)과 비교하여 더 큰 것은 특이한 점이다. 일반적으로 생존 기간은 후속 치료의 영향을 받게 되는데 본 연구에서는 후속 치료에 있어서 두 치료군 간 큰 차이가 없었고 치료 초기부터 병용요법군과 기존 치료군의 생존 곡선이 의미 있는 차이를 보였다. 한편으로는 이러한 결과가 olaratumab의 작용 기전 상 약제의 효과가 다음 후속 치료에도 지속적으로 영향을 주었을 가능성으로 해석할 수 있겠다. 

심각한 독성을 포함한 안전성 프로파일은 수용할만한 수준으로, 연조직육종 환자의 치료에 있어서 olaratumab·doxorubicin 병용요법은 긍정적인 유용성-위험성 프로파일(benefit-risk profile)을 가지고 있음을 나타낸다. 

향후 이러한 임상적 유용성과 안전성 프로파일을 가진 olaratumab과 doxorubicin 병용요법은 지난 수십년간 혁신적인 치료제가 등장하지 않았던 연조직육종 치료에 긍정적인 변화를 가져올 것으로 기대된다.  


※이 기사는 한국릴리의 후원으로 기획됐으나 기사 내용은 회사와 무관합니다.

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