엑세나타이드가 대규모 연구에서 심혈관 질환 예방 효과를 입증하지 못하면서, GLP-1 제제간 운명이 또한번 엇갈렸다.

지금까지 심혈관 질환 예방 효과를 입증한 약물은 리나글루타이드, 세마글루타이드 두 종. 그러나 지난 2015년 릭시세나타아드가 돌연 심혈관 질환 예방 입증에 실패하면서 숙제를 남긴 상황.

따라서 이번에 엑세나타이드의 EXSCEL 연구 결과가 GLP-1 제제의 클래스 이펙트를 주장할 수 있는 중요한 기준이었지만 입증 실패로 마무리됨에 따라 심혈관 질환 예방 효과의 일관성에도 흠집이 남았다.

유럽당뇨병학회(EASD)는 현지시간으로 14일 엑세나타이드의 심혈관 연구인 EXSCEL 연구를 공개하면서, 위약대비 심혈관 사건 발생률이 위약과 동등했으며, 다만 우월성을 입증하는데는 실패했다고 발표했다.

EXSCEL 연구는 1만4752명의 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 GLP-1 제제인 주1회 엑세나타이드의 심혈관 안전성을 평가하기 진행된 대규모 글로벌 위약대조 연구이다. 35개국 687개 의료기관에서 시행됐으며, 이벤트 드리븐 연구 방식에 따라 실시했다.

모집된 환자들의 당화혈색소는 6.5~10.0%였으며 이들의 70%는 이전에 심혈관 이력이 있었다. 이전 심혈관 질환은 동맥질환, 허혈성 뇌혈관질환 또는 동맥경화성 말초동맥 질환으로 정의했다.

이들을 무작위로 나눠 주 1회 엑세나타이드와 위약을 투여하고, 1차 종료점으로 심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 등 을 포함하는 복합 심혈관 사건 발생률을 관찰했다.

평균 3.7년 추적 관찰한 결과, 엑세나타이드 치료군에서 복합 심혈관 사건 발생률은 11.4%였으며, 위약군은 12.2%로, 엑세나타이드가 특별이 심혈관 위험을 증가시키지 않는 것으로 나타났다. 이로서 사전에 정의한 비열등성도 만족시켰다(P<0.001 비열등성). 다만 우월성 입증은 실패했다(P=0.06).

이와 함께 2차 종료점으로 평가한 모든 원인으로 인한 사망, 심혈관 질환으로 인한 사망, 치명적 또는 비치명적 심근경색, 치명적 또는 비치명적 뇌졸중, 심부전 입원율, 급성 관상동맥 입원율 등 세부 항목도 동등한 것으로 나타났다.

특히 이중 모든 원인으로 인한 사망은 엑세나아드군과 위약군 각각 6.9%와 7.9%로 나타나면서 약 14%의 예방효과가 나타나는 경향을 보였지만, 사전에 정의한 기준에 따라 두 군간 차이는 통계적으로 유의하지 않았다.

하지만 대사적 변화는 엑세나타이드의 잇점이 뚜렷하게 관찰됐다. 연구 기간 당화혈색소 차이는 -0.53%로 통계적으로 유의했으며(-0.53% 95% CI, -0.57 to -0.50; P<0.001), 체중간 차이도 -1.27kg로 차이가 발생했다(-1.27 kg (95% CI, -1.40 to -1.13); P<0.001).

이와 함께 연령, 성별, 인종, 지역, 당뇨병 유병 기간, 경구용 당뇨병제 사용 유무, 당화혈색소 레벨, 심부전 이력, 신기능 단계, 체질량지수, 이전 심혈관 사건 유무에 따른 심혈관 사건 발생 등 하위분석에서도 차이는 다르지 않았다.

다만 65세 미만의 경우 차이가 없었지만, 65세 이상의 경우 심혈관 발생률이 각각 14.4%아 17.2%로 통계적인 차이가 나타났다. 하지만 75세 미만과 75세 이상의 환자군의 경우 차이가 나지 않았다.

한편 GLP-1 제제의 우려점으로 제시된 췌장염과 췌장암 발생도 차이가 없었으며, 중증 저혈당 발생률도 거의 같았다.

연구를 주도했던 Rury R. Holman 박사는 EASD 등록 기자들에게 배포한 자료를 통해 "엑세나타이드가 대규모 연구에서 심혈관 사건에 발생을 높이지 않아, 제 2형 당뇨병 환자들에게 안전하게 사용할 수 있음을 보여줬다"고 평가하고 "또한 저혈당, 급성 췌장염, 체장암, 갑상선 수질암 등의 위험도 증가하지 않았다"고 말해 그동안 우려했던 GLP-1 제제의 부작용도 해결됐음을 시사했다.

공동 연구자인 Adrian F. Hernandez 박사는 모든 원인에 의한 사망률이 엑세나타이드군에서 낮았던 결과를 언급하면서 "당뇨병 환자에게 1주 1회 투약으로 이러한 효과를 기대할 수 있는 것은 매우 고무적이다"고 평가했다.

이번 결과에 따라 클래스 이펙트를 주장하는데도 제동이 걸릴 전망이다.

리라글루타이드는 지난해 미국당뇨병학회에서 LEADER 연구를 통해 위약대비 심혈관 사건을 13% 낮췄고(13.0% vs. 14.9% HR 0.87, P=0.01), 세마글루타이드 또한 SUSTAIN-6 연구에서 심혈관 사건을 26%(8.9% vs. 6.6% HR 0.74, P=0.002) 낮추며 입지를 굳혔다.

반면 릭시세나타이드는 ELIXA 연구를 통해 심혈관 예방 연구를 시행했지만, 차이가 없었고 (13.40% vs. 13.20% HR 1.02) 이번에 엑세나타이드도 차이를 벌이지 못하면서 2강 2약 구도로 나뉜 상황이다.

이번 결과와 관련해 다수의 국내 대학병원 교수는 기존에 발표된 연구가  혈당, 체중, 혈압, 심박수 등에서 유의한 변화를 이끌어 내면서 최종적으로 심혈관 사건 발생을 낮춘 것으로 평가된 것과 달리 엑세나타이드는 동등한 효과가 나타났지만 최종적으로 심혈관 예방 효과가 나오지 않았다. 보다 면밀한 분석이 필요하다고 입을 모았다.