만성 B형간염약인 테노포비르 디소프록실(TDF 제품명 비리어드)의 내성이 24일 국제간연관심포지엄인 Liver week 2017에서 처음 보고됐다. 이로서 그간 강조돼왔던 0%의 내성 기록은 사실상 깨졌다.

Hepatology에 따르면, 테노포비르는 만성 B형간염 환자에게 투여할 경우 6년간 내성 유전자 발생률이 0%를 기록했던 약물이었는데, 결국 뉴클레오시(티)드 유사체 항바이러스제의 기전이 갖는 특성상 내성에는 완벽할 수 없음이 확인됐다.

서울의대 이정훈 교수(서울대병원 소화기내과)는 24일 Liver week 2017 플레너리 세션에서 지금까지 테노포비르 내성이 실험적인 방법으로 확인된 환자는 3명이라고 발표하고 이 중 확증된 2명의 환자에 대한 내성을 보고했다.

정기적 외래환자 3개의 새로운 내성 유전자 확인 

이번 증례는 일반적으로 외래진료를 정기적으로 받으면서 치료를 받고 있는 환자에서 나왔다는 점에서 주목된다.

이 중 한 명은 57세 여성으로 만성 B형간염 발병 초기 라미부딘과 아데포비르를 복용했다가 바이러스 억제 실패로 테노포비르를 추가했고, 이후 엔테카비르+테노포비르 병용 치료를 받았지만 최종적으로는 실패했다.

또 다른 한명은 66세 남성으로, 이 환자 또한 최초 라미부딘을 복용한 이후 엔테카비르로 오랜동안 잘 치료를 받아오던 중 바이러스 억제 실패로 테노포비르를 추가했던 환자다.

이에 따라 이 교수팀은 두 환자의 혈액을 채취해 유전자 염기 서열 분석을 시행했고, 지금까지 보고된 적이 없는 3개의 새로운 유전자인 rtS106C, rtH126Y, rtD134E를 포함 총 7개의 내성 유전자가 관여한 사실을 확인했다.

특히 분석 과정에서 내성 유전자지만 치료 실패에는 영향을 주지 않았던 rtL269I가 테노포비르에서는 강력한 내성을 유발한다는 사실도 확인했다.

이 교수는 본지와 인터뷰에서 "세 개의 새로운 내성 유전자는 지금까지 보고된 적이 없었고, 이들이 있을 경우 완벽하지는 않지만 부분적인 내성을 일으키는 것으로 나타났다"면서 "여기에 기존에 확인된 rtL269I 내성 유전자까지 있으면 완벽한 내성이 된다"고 설명했다.

이어 그는 "rtL269I 내성 유전자는 그 자체만으로 약제 내성에 영향을 주지는 않지만 다른 영향력있는 내성 유전자와 같이 있을 경우 이를 빨리 자라게 하는 특징을 갖고 있던 유전자"라며 "하지만 테노포비르에서는 내성을 유발하는 강력한 유전자로 작용을 했다. 이에 따라 rtL269I 유전자는 상황에 따라 역할이 달라질 수 있다는 사실도 확인했다"고 덧붙였다.

이에 따라 두 환자는 현존하는 치료제로는 치료가 불가능한 상황이다.

많은 약제 복용 과정에서 이상변이 유전자 발생 추정

이런 가운데 지금까지 보고되지 않은 내성 유전자가 나온 배경으로는 다양한 약물의 순차적 투여를 주원인으로 꼽았다.

이 교수는 "여러가지 많은 약제를 순차적으로 투여하면서 내성을 키워왔기 때문에 이상한 조합의 내성 유전자가 발생한 것으로 보고 있다"면서 "그러나 현재 분석 중인 세 번째 환자에서도 내성이 갖고 있는 것으로 확인되면 테노포비르 자체 내성 가능성도 배제할 수 없다"고 강조했다.

교수가 연구중인 세 번째 환자는 이전 치료경험이 없는 환자에게 테노포비르를 투여한 후 실패한 사례이다.

이번 연구가 임상적에 미치는 영향은 미미하다고 평가했다. 내성이 발표됐지만 극히 드물게 나타났다는 점을 들었다.

이 교수는 "서울대병원에서 테노포비르를 처방하고 있는 환자만도 1만여명이 넘는데 이번 발생률은 0.0003%에 불과하다"며 "학문적으로는 의미는 있지만 임팩트는 없고, 또한 이번 보고로 가이드라인 변화도 필요없다"고 못박았다.

다만 "이번 연구가 던지는 메시지는 테노포비르든 엔테카비르든 모두 내성을 보일 수 있다는 점"이라고 강조하면서 "한편으로는 매우 드물게 나타나기 때문에 임상에서 걱정할 필요는 없다"고 거듭 강조했다.

한편 세 번째 환자에 대한 보고는 오는 9월 서울대병원 의생명연구원에서 열리는 2017 서울 간 심포지엄에서 발표한다.