미국심장협회(AHA)와 더불어 미국내는 물론 전세계적으로 인지도가 높은 이번 학술대회에서는 심혈관치료의 새로운 장을 열고 있는 비침습적 중재술인 약물용출성스텐트의 일 대 일 비교시험 결과가 연이어 발표되는 등 시작부터 큰 관심을 모았다. 이외에 다시금 스타틴 고용량 집중요법의 강력한 지질저하 효과가 제기되면서 효과 대비 부작용 위험을 어떻게 감소시켜 스타틴 효능을 극대화시킬 수 있는가에 대한 열띤 논의가 있었다.
본지 자매지 메디칼트리뷴 아시아판에 게재된 ACC 주요 임상시험 결과를 소개한다.
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고용량 clopidogrel, 심근경색 위험 감소
표준용량 두배 사용 환자군 발생률 9% 줄여
ARMYDA 2(Antiplatelet Therapy for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) 연구에서 경피적관동맥중재술을 받은 환자에게 clopidogrel을 표준용량의 두배로 사용시 심근경색 위험이 반감된다는 결과가 나왔다.
표준용량인 clopidogrel 300㎎을 복용한 환자에서는 14%에서 심근경색이 일어난 반면 600㎎ 복용환자는 5%만이 심근경색이 있었다. 본 결과는 미국심장학회 저널 최신호에 발표됐으며, Circulation지에 rapid access로 게재됐다(http://circ.ahajournals.org/rapidaccess.shtml).
이전의 ARMYDA 연구에서는 중재시술 이전에 스타틴 투여시 이후의 심근경색 위험이 감소된다는 것이 증명됐다.
이번 ARMYDA 2 연구는 이탈리아 로마 바이오메디코대학 연구팀의 주도하에 clopidogrel로 공격적인 항혈소판요법을 실시하는 것이 스타틴 투여시와 유사한 심근경색 감소효과가 일어나는지 평가했다. 경피적관동맥중재술이 계획된 환자 255명을 대상으로 표준용량(300㎎)이나 고용량(600㎎)의 clopidogrel을 시술 4~8시간 전에 투여한 후 중재술을 시행해 결과를 비교했다.
Germano Di Sciascio 박사가 이끄는 연구팀은 30일 내에 발생하는 사망, 심근경색, 목표혈관재개통술의 1차 평가항목의 결과가 고용량군 4%, 표준용량군 12%에서 나타났다고 밝혔다(P=0.041).
다변수분석으로 연구결과를 평가했을 때 고용량은 표준용량에 비해 심근경색에 대한 교차비가 0.48로 나타나, 고용량에서 중재술 이후에 발생하는 심근경색이 감소됐다. 기타 평가항목 결과로는 두군 모두에서 사망은 없었으며, 고용량 투여군에서 목표혈관재개통술이 한건 발생했다.
심근손상을 나타내는 생화학적 지표인 creatine kinase는 고용량군에서 14%, 표준용량군에서 26%의 환자가 정상치 이상으로 나타나 고용량군에서 심근손상이 저하됐다. 또한 troponin I(44% 대 26%, P=0.004) 및 myoglobin(46% 대 30%, P=0.015) 수치도 고용량군에서 더 낮았다. 두 군 모두에서 시술 후 대출혈이나 수혈이 필요한 경우는 없었으며, 각각 한 건씩의 소출혈만이 발생했다.
Di Sciascio 박사는 "본 연구는 허혈성 합병증의 예방에서 고용량 clopidogrel이 표준용량보다 효과적이라는 것을 증명했으며, 이러한 효과는 clopidogrel이 시술시의 상해를 보호하여 일어난다"고 평가했으며 "Clopi-dogrel의 용량을 2배로 증량함으로써 시술후의 결과를 향상시킬 수 있으며, 혈관성형술과 관련한 기존 치료법은 이러한 고용량투여 방식으로 변화시킬 필요가 있다"고 주장했다.
정리·강미선 학술팀 과장
mskang@kimsonline.co.kr
항혈소판제 병용요법 안전
cilostazol·clopidogrel·aspirin…순응도 우수
CREST(Cilostazol for RESTenosis) 연구에서는 경피적관동맥중재술 이후에 발생하는 재협착의 억제에서 세 가지 약물의 병용요법이 안전할 뿐 아니라 환자의 순응도도 우수하다는 것이 증명됐다.
CREST 연구에서 cilostazol, clopidogrel, aspirin 세가지 약물은 각기 다른 기전으로 작용하여 1차 및 2차적 심발작의 예방에서 혈전성 합병증을 감소시키는 효과가 있다.
CREST는 경피적관동맥중재술 이후 재협착 억제에서 cilostazol의 효능을 평가하기 위한 임상시험이다. CREST의 초기결과에서 재협착 발생률이 34%에서 22%로 cilostazol에 의해 상대적위험이 35% 감소했다.
CREST 연구에서 항혈전제 clopidogrel (1일 1회 75㎎ 30일) 및 aspirin (1일 1회 6개월)을 모든 환자에게 투여했으며, 이중 705명을 대상으로 혈관성형술 및 스텐트 이식후에 cilostazol이나 위약을 무작위로 투여했다.
환자 29명에서 출혈성 합병증(17명 대출혈, 12명 소출혈)이 있었으며, cilostazol+clopidogrel+aspirin 투여군과 clopidogrel+aspirin 투여군간에 출혈 발생률의 차이는 없었다. 또한 대출혈, 소출혈 등 출혈의 형태에서도 두 군간 차이가 없었다.
미국 에모리심장센터의 심장학자 William Weintraub 박사는 세가지 약물의 병용요법군이 출혈 위험성이 증가한다는 증거는 없으며, 치료에 대한 순응도 또한 매우 높았다고 주장했다.
Amlodipine+perindopril 요법
고혈압환자 사망 감소 효과 입증
ASCOT-BPLA연구
Amlodipine besylate 및 perindopril의 병용요법이 고혈압환자에서 심혈관질환에 의한 사망 및 모든 원인에 의한 사망 감소효과가 현 1차선택요법제보다 우수한 것으로 나타났다.
ASCOT-BPLA(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm) 연구에 참여한 환자 1만9000명의 예비결과에서 새로운 혈압강하요법은 atenolol, bendroflur-methiazide 투여군에 비해 뇌졸중 25%, 관동맥이벤트 15%를 저하시켰다.
또한 안지오텐신전환효소억제제(ACEI) 및 칼슘채널길항제(CCB)의 병용요법은 베타차단제, thiazide계 이뇨제보다 당뇨병의 발병률을 32% 감소시켰다. 이상반응 발생에서는 두군간 유의성 있는 차이가 없었다.
연구운영위 부의장인 Peter Sever 교수는 룕본 연구는 앞으로의 고혈압 치료법에서 매우 의미있는 결과룖라고 평가했다. 또한 ASCOT-BPLA는 현재 고혈압의 1차치료제인 베타차단제의 역할에 대해 의문이 들게 한다고 주장했다. 더욱이 연구자들은 이번 ASCOT의 결과는 EUROPA 및 PROGRESS 연구에서 이미 증명된바 있는 perindopril의 혈압강하 이상의 효과에 대해 또 하나의 근거를 추가하고 있다고 주장한다.
2004년 11월 ASCOT 운영위원회는 새로운 치료법을 투여하는 환자에서 치료효과가 월등히 향상되었으므로 혈압강하군에서의 연구를 종결해도 좋겠다는 안전성평가위원회의 주장을 받아들여 연구를 종료했다. 현재의 결과는 초기에 나타난 결과이지만 이러한 초기효과가 연구종결시까지 지속될 것이라고 연구자들은 확신하고 있다.
`전체적 결과는 지금까지 나타났던 경향과 유사할 것이라고 확신한다. 특히 혈압이 높은 사람에서는 뇌졸중 25% 및 관동맥이벤트 15%가 감소했던 것보다 더 큰 효과가 나타날 수 있을 것이다. 혈압은 질병을 악화시키는 공통적 위험인자이며, 전세계적으로 2020년 고혈압환자가 약 15억 명이 될 것으로 추산되기 때문에 보다 효과적인 고혈압 치료법이 매우 중요하다`라고 Sever 교수는 언급했다.
Amlodipine besylate 및 perindopril의 병용요법은 혈압강하효과가 기존 혈압강하제보다 뛰어나지만, 이것이 치료효과의 우수성을 주장하는 근거는 되지 못할 것이라고 ASCOT의 연구자들은 입을 모았다.
이보다는 amlodipine besylate+perindopril의 혈압강하 이외의 효과 및 atenolol+thiazide의 비혈압강하적 단점 등에 대한 몇 가지 이유가 이러한 우수성에 대한 해답이 될 수 있을 것이다. ASCOT 연구자들은 결과적으로 스타틴과 병용하거나 단독으로 복용하는 항고혈압제의 선택에서 심도있는 분석 및 재평가가 이루어질 필요가 있을 것으로 보고 있다.
Sever 교수는 이것이 단순성 고혈압의 1차선택제인 베타차단제의 현 위치에 대해 재평가하는 계기가 될 것으로 전망했다. 그러나 심근경색이 없거나 증후성 심질환이 있는 환자 등에서는 베타차단제가 효과적일 수 있다.
현재 미국 고혈압가이드라인에서는 필수적응증이 없는 환자 및 심질환, 심근경색, 당뇨병 등 필수적응증이 있는 환자에서 단독이나 병용요법으로 베타차단제를 1차선택제로 추천하고 있다. 현 1차선택요법제보다 우수한 것으로 밝혀진 amlodipine besylate 및 perindopril의 병용요법에 관한 ASCOT 연구의 전체결과는 2005년 9월 스웨덴에서 개최되는 유럽심장병학회에서 발표될 예정이다.
공격적 지질저하 심혈관 사고 줄여
권장수치 이하 조절때 심발작·뇌졸중 더 낮춰
관동맥심질환 환자가 현재 가이드라인에서 권장하고 있는 수치 이하로 지질을 조절할 경우 권장수치로 지질을 조절하는 환자보다 심발작 및 뇌졸중을 더 낮출 수 있음이 밝혀졌다.
화이자가 후원한 TNT(Treating to New Targets) 연구에서 공격적인 지질저하요법을 받고 있는 안정형 관동맥심질환 환자는 가이드라인에서 추천하고 있는 수치로 지질을 조절하고 있는 환자보다 관동맥질환에 의한 사망과 비치명적 심근경색 및 뇌졸중 등 심혈관 이벤트가 22% 저하됐다.
TNT는 8주간의 준비기간 동안 atorvastatin 10㎎을 투여하여 LDL 콜레스테롤 수치를 130㎎/dL 이하로 조절한 후, 환자를 두군으로 무작위 분류해 atorvastatin 10㎎이나 80㎎을 5년간 투여했다. 1차 평가항목은 치명적이나 비치명적 뇌졸중, 심근경색, 심정지 이후의 소생, 관동맥질환으로인한 사망 등이다.
Atorvastatin 10㎎과 80㎎ 투여군은 연구기간 동안 평균 LDL 콜레스테롤 수치가 각각 101, 77㎎/dL 정도로 유지됐다.
심근경색과 뇌졸중 및 관동맥질환에 의한 사망 등 심혈관이벤트는 고용량 atorvastatin 투여군이 434건으로 저용량의 558건보다 절대적위험감소가 2.2%, 상대적위험감소가 22%로 나타났다.
또한 고용량군에서 저용량군보다 주요 관동맥이벤트의 위험이 20% 감소됐으며(P=0.002), 울혈성심부전으로 입원할 위험이 25% 감소됐다(P=0.01). 고용량군에서 나타나는 이러한 치료적 이점은 이상반응의 증가없이 나타났다는 사실이 주목할 만하다.
연구결과 New England Journal of Medicine 인터넷판에 게재되었다. 이 연구를 주도한 미국 뉴욕주립대학 연구소의 LaRosa 박사는 현재까지는 두 군간에 사망률은 차이가 없었으나, 이번 연구가 사망률의 차이를 밝히기 위한 목적이 아니었다는 점을 밝혔다.
하버드의대 연구자들이 atorvastatin 80㎎와 prava-statin 40㎎을 투여하여 공격적인 지질저하요법을 실시하면 모든 원인에 의한 사망이 28%, 심근경색으로 인한 사망이 25% 감소한다는 사실을 밝혀낸 이후, TNT의 결과가 발표되는 날을 손꼽아 기다려왔다.
TNT 연구는 콜레스테롤 수치는 낮을수록 좋다는 이론을 증명한 연구이기에 더욱 의미가 크다. "LDL 수치가 100㎎/dL인 환자에서부터 지질저하요법을 실시하도록 하는 관동맥질환 치료에서 새로운 시대를 맞고 있다"고 LaRosa 박사는 주장했다.
이 연구로 인해 많은 임상의들이 실제 환자들을 대상으로 공격적 지질저하요법을 실시하는데 열성적이다. LaRosa 박사는 단 하나의 연구로 가이드라인을 변화시킬 수 없기 때문에 신중한 접근을 당부하는 입장이지만, atorvastatin 80㎎의 안전성만큼은 확실히 증명되었다는 점을 강조했다.
고용량과 저용량 스타틴의 효과를 비교하는 대규모 임상시험이 앞으로 1년 이내에 발표될 예정에 있다.
약물 용출 스텐트 비교 임상결과
sirolimus, paclitaxel보다 우수
Sirolimus 및 paclitaxel 용출스텐트에 대해 개별적으로 실시된 세가지 전면적 비교임상결과에서 존슨앤존슨의 sirolimus 용출스텐트 Cypher?가 보스턴 사이언티픽의 paclitaxel 용출스텐트 Taxus?보다 우수한 효과가 있는 것으로 발표됐다.
전향적, 무작위, 다기관 비교연구로 진행된 REALITY 연구에서 sirolimus는 paclitaxel 용출스텐트보다 스텐트 부위의 혈전이 저하되었다(P=0.020).
REALITY 연구는 유럽, 라틴아메리카, 아시아 90개 기관의 환자 1,386을 무작위화하여 Cyper나 Taxus를 이식하였다. Cypher 및 Taxus 스텐트는 1차 평가항목인 스텐트내 재협착의 억제효과가 두군 모두 효과적이었으며, 비율적으로도 동등했다.
스텐트 혈전의 발생률은 Taxus 스텐트보다 Cypher 스텐트에서 78% 낮았다. 룕스텐트 혈전의 발생률에 차이가 있다는 것을 증명한 첫번째 전면적 연구인 본 결과는 매우 흥미로우며, 더욱 앞으로 심도 있는 연구가 필요하다"고 프랑스 자크까르띠에병원의 중재심장학 과장 Marie-Claude Morice 박사는 언급했다. 또한 Cypher 스텐트 시술을 받은 환자는 8개월 후의 혈관직경이 더 넓었다. 혈관직경은 심근에 공급되는 산소의 양을 결정하기 때문에 매우 중요하다.
두번째 비교연구인 SIRTAX는 Cypher 스텐트가 우수하다는 보다 강력한 근거를 제시했다.
SIRTAX는 발병부위의 수나 길이, 관련 혈관의 수에 제한이 없이 환자 1,012명에게 Cypher나 Taxus를 시술했다. 환자의 3분의1은 심근경색 등의 급성 관동맥증후군이 있었으며, 1차 평가항목은 9개월 후의 심장사, 심근경색, 허혈에 의한 목표부위 재개통술로 했다.
9개월 후의 목표부위 재개통술은 Cypher 4.8%·Taxus 8.3%이며(P=0.025), 목표혈관 재개통술은 Cypher 7%, Taxus 11.6%였다(P=0.009).
목표혈관에서 시술의 실패를 나타내는 심장사·심근경색·목표혈관 재개통술은 Cypher 7%·Taxus 11.6%이며(P=0.012), 후기 내경소실은 Cypher 0.13+0.37%·Taxus 0.25+0.49로 나타났다(P<0.001).
"Cypher는 탁월한 효과가 있음이 증명됐다. 본 연구는 모든 참가자를 대상으로 했으며 환자를 일부러 선별하지 않았다룖라고 이번 연구의 공동연구자인 스위스 인셀스피탈대학병원의 Bernhard Meier 박사는 주장했다.
앞의 두연구보다 소규모의 연구로 당뇨병 환자 250명을 대상으로 Cypher와 Taxus의 효과를 비교한 ISAR DIABETES 연구는 독일 도이체스허센트럼의 Adnan Kastrati 박사가 발표했다. 당뇨병 환자는 중재시술 이후의 재협착 및 주요 심장이벤트의 위험이 높은 고위험군이며, 1차 평가항목인 후기 내경소실에서 Cypher가 Taxus보다 효과가 우수했다.
그러나 이번 연구는 소규모의 환자를 대상으로 했기 때문에 좀 더 대규모의 전향적 연구를 통해 고위험군에서 어떤 스텐트가 효과가 우수한지에 대해 평가할 필요가 있다는 점을 강조했다.
중증 심장질환자 베타차단제 투여
승모판역류증·울혈성심부전 개선
중대한 심장질환이 있는 환자에게 베타차단제의 투여에 대한 2가지 연구에서 심박출계수가 정상이지만 만성적 중증 승모판역류증이나 울혈성심부전이 있는 환자에서 베타차단제가 효과가 있다고 밝혀졌다.
미국 남가주대학 케크 의과대학 및 로마린다병원의 심장학자들에 의해 발표된 본 연구는 심박출계수가 정상이며 울혈성심부전이나 중증 승모판역류증이 있는 환자에서 생존율 향상에 대한 새로운 정보를 주고 있다.
"이완기 심부전에 의해 발생하는 심박출계수가 정상인 만성심부전 환자는 전체 심부전 환자의 약 50%를 차지하며, 심박출계수가 감소된 환자와 사망률 및 이환율이 유사하다"며 본 연구를 주도한 케크의대의 Padmini Varadarajan 박사가 말했다.
먼저 첫번째 연구에서는 심박출계수가 정상이며 만성적 중증 승모판역류증이 있는 환자에게 베타차단제 투여시 사망률이 감소했다.
무엇보다 베타차단제는 환자의 나이, 성별, 관동맥질환, 당뇨병, 고혈압의 유무에 상관없이 생존율을 증가시키는 효과가 있었다. 베타차단제는 심박동 및 근수축을 저하시켜서 심근의 산소요구량을 감소시킴으로써 작용한다.
두번째 연구에서 심박출계수가 정상인 이완기 심부전 환자에서 베타차단제의 치료효과가 증명됐다. 연구는 울혈성심부전 환자 2,246명을 대상으로 했고 환자의 반은 심박출계수가 정상이었고 대부분 아스피린, 이뇨제, 디곡신, ACEI, 베타차단제 등 다양한 약물을 투여하고 있었다.
베타차단제는 한때 심부전환자에서 위험한 약물로 평가되기도 했다. 그러나 연구에 의하면 5년후에 베타차단제를 복용하는 환자는 65%, 복용하지 않는 환자는 50%가 생존했으며, 특히 환자의 나이, 성별, 고혈압, 당뇨병, 관동맥질환 등에 대한 보정을 한 후에도 베타차단제는 생존율 향상효과가 있었다.
케크의대 심장학 교수이며 본 연구의 선임연구원인 Ramdas G. Pai 박사는 심부전 및 승모판역류 등의 스트레스성 환경에서 분비되는 호르몬인 카테콜아민은 특히 심근에 유해하며, 베타차단제는 카테콜아민을 억제하기 때문에 효과적이라고 설명했다. "이번 연구는 심박출량이 정상인 울혈성심부전과 중증 승모판역류증이 있는 환자에서 베타차단제가 치료적 이점이 크다는 것을 증명했으며, 앞으로 무작위 임상시험을 통해 이러한 결과에 대한 확인이 필요하다"라고 Pai 박사는 전망했다.
Pai 박사의 연구팀은 베타차단제에 대한 후속연구를 계획하고 있다.