＊Pitavastatin poses a lower risk of NODM than other statins, making it
a potentially safer option for patients requiring long-term statin therapy.
스타틴은 LDL콜레스테롤(LDL-C) 감소효과를 통해 심혈관질환 예방ㆍ관리의 핵심 약제로 자리 잡았다. 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 등 주요 심혈관사건 위험을 낮춰 고콜레스테롤혈증 관리의 초석으로 사용되고 있다. 그러나 스타틴 사용 시 신규 당뇨병 발생(new onset diabetes mellitus, NODM) 위험이 부작용으로 보고되고 있다. 특히 로수바스타틴과 아토르바스타틴의 고강도 용량에서 NODM 위험과의 연관성이 큰 것으로 보고됨에 따라, 당뇨병 위험이 큰 환자에서 스타틴 처방에 대한 우려가 제기되고 있다. 이런 가운데 최근 피타바스타틴이 NODM 위험을 감소시킨다는 근거들이 쌓이며 당뇨병전단계 또는 가족력이 있는 환자에서 유용한 치료옵션으로 주목받고 있다. 이에 인도 연구팀이 피타바스타틴, 로수바스타틴, 아토르바스타틴의 NODM 위험을 체계적 문헌고찰 및 메타분석한 결과가 Expert Rev Clin Pharmacol에 지난 11월 발표됐다.
스타틴 & NODM
스타틴은 콜레스테롤 합성을 억제하는 기전으로 LDL-C를 낮춘다. 이는 궁극적으로 심혈관질환 1ㆍ2차 예방효과로 이어져 심혈관 혜택에 대한 풍부한 임상근거를 축적해 왔다.
이에 우리나라를 포함한 대부분 해외 가이드라인에서도 이상지질혈증 1차치료제로 스타틴을 꼽고 있다.
그러나 스타틴 사용과 관련해 당뇨병 위험성이 제기된 바 있다. 이를 처음 화두로 올린 JUPITER 연구(NEJM. 2008)에서는 위약군 대비 로수바스타틴군에서 당뇨병 발생위험이 유의하게 높은 것으로 확인됐다.
주목할 점은 이같은 스타틴의 NODM 위험은 스타틴 제제마다 차이가 있다는 것이다.
일례로 국내 KAMIR(한국인급성심근경색증등록사업) 연구(Am J Cardiol. 2018)에서는 대표적인 스타틴 제제인 피타바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴의 NODM 위험을 비교ㆍ분석했다.
그 결과, NODM 발생률은 피타바스타틴에서 3.0%로 가장 낮았고 뒤이어 아토르바스타틴에서 8.4%, 로수바스타틴에서 10.4%로 가장 많았다(P=0.001).
체계적 문헌고찰 & 메타분석
이번에 이와 맥을 같이 하는 추가적인 연구결과가 보고됐는데, 인도 찬디가르의대 연구팀이 피타바스타틴과 로수바스타틴, 아토르바스타틴의 NODM 위험을 체계적 문헌고찰과 메타분석을 통해 비교했다.
체계적 문헌고찰은 PubMed, CENTRAL, EMBASE, ClinicalTrials 등을 통해 검색했고, 연구팀은 독립적으로 연구를 스크리닝했으며 Joanna Briggs Institute(JBI), Newcastle-Ottawa Scale, Scottish Intercollegiate Guidelines Network 체크리스트를 통해 편향(bias)을 평가해 데이터를 추출했다.
초기 검색에서 나온 517개 기록을 스크리닝했고, 이 가운데 체계적 문헌고찰에 적합한 13개 연구가 최종 선정됐다. 관찰연구(후향적 연구, 코호트 연구, 횡단 연구)와 무작위ㆍ대조군 임상연구(RCT)로 구성됐고, 총 48만 2406명이 포함됐다.
피타바스타틴 vs 아토르바스타틴ㆍ로수바스타틴
피타바스타틴과 아토르바스타틴의 NODM 위험을 비교한 결과, 아토르바스타틴 대비 피타바스타틴에서 위험도가 14% 낮았다(RR 0.86, P=0.0002). 다만 연구 간 이질성은 상당히 컸다(I²=78%).
아울러 피타바스타틴은 로수바스타틴보다 NODM 위험이 23%까지 역시 유의하게 낮았다(RR 0.77, P<0.00001). 마찬가지로 높은 이질성을 보였다(I²=84%).
연구팀은 높은 이질성에 대해 연구 디자인, 인구 특성, 스타틴 용량 등이 연구결과에 기여해 나타난 것으로 분석했다.
연구들 간 결과에서 다소 차이는 있지만 전반적으로 피타바스타틴이 아토르바스타틴 또는 로수바스타틴 대비 NODM 위험이 낮은 경향을 보였다는 결론이다.
한편 논문에서는 국내 연구팀이 진행한 메타분석 결과도 강조했다.
국내에서는 리얼월드 데이터베이스를 기반으로 피타바스타틴, 로수바스타틴, 아토르바스타틴의 NODM 발생률을 메타분석한 바 있다(Cardiovasc Diabetol. 2022).
결과적으로 피타바스타틴의 NODM 발생률이 로수바스타틴과 아토르바스타틴 대비 유의하게 낮았다. 이는 저~중강도 용량 스타틴에서도 일관되게 나타났다.
이 같은 결과는 피타바스타틴이 당뇨병 위험을 낮출 수 있다는 가능성을 시사하며, 스타틴 계열 가운데 비교적으로 안전한 대안으로 고려할 수 있다는 견해를 뒷받침한다.
한편 인도 연구팀은 "장기간 스타틴 요법이 필요한 환자, 당뇨병으로 진행할 위험이 큰 환자, 스타틴 요법을 받고 있지만 혈당조절장애가 있는 환자에서 비교적 안전한 스타틴으로 피타바스타틴을 추천할 수 있다"고 설명했다.
다만 "메타분석에서 나타난 이질성에 대해서는 통합된 결과의 신뢰성에 영향을 미칠 수 있기 때문에 신중한 해석이 요구된다"고 덧붙였다.
피타바스타틴
연구팀은 이번 메타분석에서 나타난 피타바스타틴의 NODM 위험감소는 약리학적 특성이 연관돼 있다고 부연했다.
피타바스타틴(제품명 리바로정)은 사이토크롬 P450(CYP450)을 통한 간 대사작용이 최소한으로 일어난다고 알려져 있다.
피타바스타틴의 이런 약리학적 특성으로 인해 사이토크롬 P450을 통해 간에서 대사되는 아토르바스타틴, 로수바스타틴과 비교했을 때, 글루코스 대사와 인슐린민감도에 미치는 영향이 적다는 것이다.
연구팀은 "피타바스타틴의 NODM 위험이 낮기 때문에 지질강하 요법이 필요한 당뇨병전단계 또는 내당능장애(impaired glucose tolerance) 환자에서 선호되는 옵션이 될 수 있다"고 정리했다.
한편 임상현장에서 스타틴의 잠재적인 NODM 위험과 심혈관 혜택의 균형을 맞추는 것은 필수적이라고 언급했다.
이에 "임상의들은 특정 스타틴 처방 시 LDL-C 감소효과와 함께 환자의 심혈관 위험 프로파일과 동반질환 등 관련 요인을 고려해야 한다"고 강조했다.