최적 병용 파트너로 SGLT-2 억제제 기대
SGLT-2 억제제와 병용 시 심부전·체중 증가 우려 덜 수 있어
[메디칼업저버 박선혜 기자] 평탄한 삶의 이야기보단 고난을 딛고 다시 일어난 이야기가 큰 울림을 준다. 사람들은 역경을 극복하며 절망을 희망으로 바꾼 주인공을 기억한다.
티아졸리딘디온(TZD) 계열 약제는 2형 당뇨병(이하 당뇨병) 치료 분야에서 시련을 겪은 주인공이라 해도 과언이 아니다.
TZD는 핵전사인자인 PPAR-γ의 선택적 리간드로 간의 인슐린 민감성을 높이고 간 내 지방량을 줄여 혈당 생성을 억제하며 인슐린 저항성을 개선한다는 점에서 주목을 받았다. TZD는 2000년대 항당뇨병제 시장의 1위를 고수하며 뜨거운 전성기를 보냈다.
하지만 이른바 '아반디아 사건'이라 불리는 로시글리타존(제품명 아반디아)의 심혈관 안전성 이슈로 추락하기 시작했다. 이는 모든 항당뇨병제를 심혈관 안전성 도마 위에 올리는 등 파급력이 컸다.
이후 TZD는 대규모 연구로 심혈관에 위험하다는 오명을 벗었다. 그러나 TZD가 안전성 논란에 휩싸이는 동안 DPP-4 억제제와 GLP-1 수용체 작용제(GLP-1 제제), SGLT-2 억제제 등이 새로운 대안으로 떠올랐다. 이는 진료현장에서 TZD 처방을 주저하는 요인이 됐다.
TZD를 오랫동안 사용한 의료진들은 혈당을 관리하면서 합병증도 막을 수 있는 항당뇨병제가 등장했지만, TZD만의 장점을 따라올 수 없다고 평가한다. 그리고 TZD만의 치료 혜택을 기반으로 제2의 전성기가 올 것으로 기대한다.
본지는 창간 23주년을 맞아 TZD가 걸어온 길을 돌아보고 TZD가 다시 명성을 회복할 수 있을지 취재했다.
TZD 이상반응, 체중 증가·심부전·골절 위험 높아
이상반응이 없는 약제가 없듯 TZD는 체중 증가, 부종, 심부전, 방광암, 골절 등 위험을 높일 수 있다.
체중 증가는 TZD 복용 이후 체액량에 의한 부종 또는 체지방량 증가 등으로 인해 나타난다. 로베글리타존 단독요법은 위약 대비 1.5kg의 체중 증가가 관찰됐고 대체로 TZD 치료 시 체중이 약 2~3kg 는다고 보고된다. 단, TZD에 의한 지방 증가는 인슐린 저항성과 관련된 내장지방이 오히려 줄고 몸에 해가 되지 않는 피하지방 증가에 기인한다.
또 TZD는 체액저류와 체중 증가를 통해 심부전 위험을 높일 수 있다. PROactive 등 무작위 연구와 메타분석에서 TZD가 심부전으로 인한 사망 또는 입원 등 위험을 높인다고 조사돼 심부전 동반 당뇨병 환자에게 권고하지 않는다.
이에 뉴욕심장학회(NYHA) 기능등급 III 또는 IV의 심부전이거나 심부전 과거력이 있는 당뇨병 환자에게는 TZD 사용이 금기다. NYHA 기능등급 I 또는 II의 심부전 환자에게는 TZD를 조심스럽게 저용량으로 시작하도록 권한다.
특히 TZD가 여성의 골밀도를 낮춰 골절 위험을 높인다는 보고도 있어, 골절 위험도가 높은 당뇨병 환자에게는 골밀도를 확인하며 TZD를 조심스럽게 사용해야 한다.
TZD, SGLT-2 억제제 병용요법으로 제2의 전성기 맞을까
이 같은 TZD의 한계점은 다른 기전의 약제를 병용하면 극복할 수 있다. 이를 통해 TZD의 제2의 전성기가 올 것이란 기대감도 나온다.
세브란스병원 차봉수 교수(내분비내과)는 "TZD의 고유한 역할은 과거나 지금이나 변함이 없다. 이상반응에 관한 우려가 있을지라도 장점을 잘 활용하면 유용한 약"이라며 "최근 여러 기전의 항당뇨병제를 함께 사용할 수 있는 환경이 마련됐기에 TZD 장점을 한 번 더 고려해 볼 만한 시기가 됐다고 생각한다. 다른 약제와 잘 병용해 사용한다면 TZD가 제2의 전성기를 맞을 것으로 기대한다"고 밝혔다.
항당뇨병제 중 TZD의 병용 파트너로 가장 주목받는 약제는 SGLT-2 억제제다. SGLT-2 억제제는 혈당 강하와 함께 체중 감소 효과를 입증했다. 또 CVOT를 통해 심혈관 혜택을 확인했고 최근에는 심부전 치료제로도 허가받았다. TZD와 SGLT-2 억제제 병용 시, TZD의 인슐린 저항성 개선 효과를 얻으면서 SGLT-2 억제제가 TZD의 체중 증가 및 심부전 위험을 상쇄해 각 약제의 장점을 더욱 극대화할 수 있다는 기대다.
강북삼성병원 이은정 교수(내분비내과)는 "SGLT-2 억제제는 심부전 위험을 낮추는 효과가 크고 체액량을 줄이면서 소변량을 늘린다. 반대로 TZD는 심부전 위험을 높일 수 있고 체중 증가와 부종이 나타날 수 있다"며 "두 가지 약제가 만나면 서로의 단점을 보완할 수 있다. 또 두 약제 모두 심혈관에 좋은 효과가 있다는 점에서 뛰어난 조합"이라고 평가했다.
최근 발표된 국내 환자를 대상으로 한 Location-F 전향적 무작위 오픈라벨 연구에서는 SGLT-2 억제제인 다파글리플로진(포시가)과 로베글리타존 병용요법의 치료 혜택을 확인했다(Diabetes Obes Metab 2024;26(3):1114~1119).
메트포르민과 DPP-4 억제제를 복용 중인 국내 당뇨병 환자를 다파글리플로진군과 로베글리타존군, 다파글리플로진+로베글리타존 병용요법군으로 무작위 분류해 24주 동안 치료했다. 분석 결과, 체중은 다파글리플로진군이 2.8kg 줄고 로베글리타존군이 3.2kg 늘었으나 다파글리플로진+로베글리타존 병용요법군은 큰 변화가 없었다. 두 약제의 병용요법이 로베글리타존 치료로 나타난 체중 증가를 잠재적으로 상쇄시킨 것으로 분석된다.
아울러 메트포르민과 다파글리플로진으로 혈당이 조절되지 않는 당뇨병 환자에게 피오글리타존 추가 시 혈당이 개선되고 대사적 혜택이 있으며 저혈당 위험이 낮은 것으로 조사됐다(Diabetes Obes Metab 2024;26(6):2188~2198).
두 연구를 진행한 분당서울대병원 임수 교수(내분비대사내과)는 지난 5월 열린 대한당뇨병학회 춘계학술대회에서 "TZD가 가진 체중 증가와 체액저류 등 문제를 SGLT-2 억제제가 보완할 수 있다"면서 "SGLT-2 억제제는 내장지방과 피하지방을 모두 줄이면서 체중 조절에 효과적이다. TZD와 SGLT-2 억제제 병용요법 조합이 이상적"이라고 밝혔다.
TZD, 지방간·치매로 활용 영역 넓히는 중
한편 당뇨병을 넘어 다른 질환에도 TZD를 사용하기 위한 검증 작업이 이뤄지고 있다.
가시적 성과를 보인 질환은 지방간이다. TZD는 지방조직, 근육, 간 등에서 인슐린 저항성을 개선해 항염증 작용을 보이고 아디포넥틴 분비를 촉진시켜 간 내 지방 축적과 간세포 손상을 감소시킨다. 이에 비알코올 지방간질환(MASLD) 치료에 생활습관 교정과 함께 TZD가 유효하다는 전문가의 의견이 모이고 있다.
2020년 대한당뇨병학회 지방간 연구회는 당뇨병 환자의 MASLD 진단 및 치료전략에 대한 입장을 밝히는 성명에서 비알코올 지방간염(NASH) 동반 당뇨병 환자의 1차 치료제로 피오글리타존을 투약할 수 있다고 명시했다. 피오글리타존은 조직검사에서 확인된 NASH 환자에서 ALT 수치 호전이 보이고 간 내 지방 침착 및 염증소견을 개선하는 효과가 입증됐다는 것이다.
대한간학회도 2021년 MASLD 진료 가이드라인을 통해 당뇨병 동반 여부와 무관하게 조직검사로 진단된 NASH 환자에게 피오글리타존 처방을 우선 권고했다.
TZD를 치매 치료에도 활용할 수 있을지에도 관심이 모인다.
2015년 차봉수 교수는 피오글리타존이 치매 위험을 낮출 수 있음을 시사하는 비임상연구 결과를 공개한 바 있다.
또 지난해 세브란스병원 김어수 교수 등 국내 연구팀이 국민건강보험공단 당뇨병 코호트를 기반으로 피오글리타존의 치매 예방 가능성을 분석한 결과, 피오글리타존을 복용한 당뇨병 환자는 치료받지 않은 이들보다 치매 위험이 16% 낮은 것으로 조사됐다. 특히 피오글리타존의 치매 위험 감소 효과는 당뇨병 발생 전 허혈성 심질환 또는 뇌졸중 병력이 있던 이들에게서 더 크게 나타났다(Neurology 2023;100(17):e1799-e1811).
이은정 교수는 "뇌세포의 인슐린 신호전달 경로가 치매 병리기전에 중요한 역할을 하는데, TZD는 인슐린 민감성을 개선하므로 치매 예방에도 좋을 것으로 예상된다"며 "또 TZD의 항염증 효과가 혈관질환에 좋은 영향을 줄 수 있다. 단, 고령 당뇨병 환자에게 TZD를 투약하면 심부전 위험이 높아지고 부종이 생길 수 있으므로 TZD 처방이 제한될 수 있다"고 밝혔다.