임현 교수, DDW 2024 현장서 임상연구 포스터 발표
병용적용시 4주차에 궤양 치유율·궤양 치유의 질 우수
지난 5월 미국 워싱턴 DC에서 2024 소화기질환주간 국제학술대회(DDW 2024)가 개최됐다. 전세계 소화기질환 전문가가 대거 참석한 이번 학술대회에서는 한림의대 임현 교수(한림대성심병원 소화기내과)가 포스터 발표세션에서 '내시경점막하절제술(ESD) 유발 궤양의 치료전략으로서 테고프라잔+레바미피드 병용요법'에 대한 임상연구(RCT, radomized controlled trial) 결과를 공개해 화제를 모았다.
ESD는 조기위암이나 전암병변인 선종의 치료를 위해 내시경 장치를 이용해 병변을 절개하는 시술이다. ESD는 병변의 일괄절제와 완전절제율이 높고, 국소재발률이 낮다는 장점이 있다. 반면 시술의 난이도가 높고 필연적으로 궤양을 동반하기 때문에, 출혈·천공·폐렴과 같은 합병증 위험이 존재한다. 특히 내시경절제술 후 발생하는 출혈(delayed bleeding)은 의인성 궤양(artificial ulcer)에서 기인한 출혈을 의미하며, 1.3~11.9%에서 발생하는 것으로 보고된 바 있다.
이에 국내 진료지침에서는 ESD 시술 환자를 출혈 초고위험군으로 분류하고, 내시경절제술에서 의인성 궤양으로 인한 증상과 합병증 위험감소 목적으로 프로톤펌프억제제(PPI)를 권고하고 있다. 한편 ESD 유발 궤양의 치료에서 PPI와 점막보호제의 병용요법에 대해서는 다양한 보고들이 있었다. 이러한 가운데 임현 교수는 위장관질환 치료에서 입지를 넓히고 있는 P-CAB 제제 테고프라잔과 점막보호제 가운데 가장 많은 임상연구가 진행돼 온 레바미피드 병용요법의 ESD 유발 궤양 치료효과를 평가했다.
ESD 유발 궤양 & 출혈
임 교수는 "위내산도(pH)는 혈액응고와 혈소판 응집에 영향을 주기 때문에, 위산분비억제제(anti-secretory agents) 선택이 ESD 후 발생하는 출혈에도 영향을 줄 수 있다"며 이와 관련해 "혈소판 응집이 유지되기 위해서는 pH 6 이상이어야 한다"고 설명했다.
위산분비억제제 중 히스타민수용체길항제(H2RA)와 PPI의 출혈위험을 조사한 메타분석(Digestion 2011)에서는 PPI의 출혈위험이 더 낮은 것으로 나타났다.
임 교수는 H2RA와 PPI는 pH 프로파일에서 차이를 보이기 때문이라고 이유를 설명했다.
한편 학계에서는 ESD 유발 궤양의 치료와 관련해 단독을 넘어 병용요법에 대한 연구도 활발하게 진행되고 있다.
메타분석(J Gastroenterol Hepatol 2018)에서 PPI+점막보호제 병용과 PPI 단독요법의 scarring stage를 분석한 결과, 병용군에서 개선효과가 더 우수하게 나타났다.
또 다른 연구(Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2020)에서는 PPI 단독요법은 ESD 후 궤양치료에서 효과가 충분하지 않다는 결론을 내리며, 위산분비억제제 단독요법의 한계를 지적하기도 했다.
레바미피드
한편 H2RA나 PPI와 다르게 위산분비를 억제하지 않으면서 점막손상을 치유할 수 있는 것이 점막보호제다. 점막보호제 중에서는 레바미피드(제품명 무코스타정)가 대표적이다.
만성질환 유병률이 높아지면서 비스테로이드성소염제(NSAIDs), 아스피린, 항혈소판제, 항응고제 사용증가로 인해 위장관손상이나 부작용 발생률도 높아지고 있다.
이에 레바미피드는 다양한 기전을 통해 위염, 위궤양의 예방 및 개선효과를 보여주고 있다.
레바미피드의 궤양 및 세포보호에 대한 작용기전은 △점막보호 △항염증 △조직수복 △미생물군 조절 △헬리코박터 파일로리(H. pylori) CagA-유도 인지질분해효소 D1 발현억제로 설명할 수 있다.
아울러 레바미피드는 많은 연구를 통해 위장관 혜택을 입증해 온 가운데, ESD 유발 궤양에서도 유효성을 확인했다.
레바미피드+PPI 병용과 PPI 단독요법을 비교한 연구(Gastrointest Endosc 2012)에서는 ESD 이후 4주차에 병용군에서 단독군 대비 궤양치료의 질에서 개선이 나타났다.
또 안전성을 평가한 연구(PloS one 2015)에서는 장기간 또는 고용량으로도 특별한 부작용이 보고되지 않았다.
이처럼 ESD 후 궤양치료에서 병용요법에 대한 근거가 쌓이면서, 레바미피드와 병용시 시너지 효과를 낼 수 있는 최적의 조합에 대한 관심도 높아지고 있다.
P-CAB
위장관질환 치료에서 PPI와 함께 빼놓을 수 없는 경쟁약물은 칼륨경쟁적위산분비억제제(P-CAB)다. 과거에는 위식도역류질환(GERD) 초기치료에서 PPI의 입지가 컸지만, P-CAB이 등장하면서 새로운 옵션이 생긴 것이다.
P-CAB은 PPI와 대등하거나 우수한 효과를 입증하면서 GERD 초기치료에서 권고됐고, 현재 두 약제가 서로 다른 특성을 내세우며 GERD 치료에서 핵심적인 역할을 점하고 있다.
특히 P-CAB은 복용 후 체내 활성화가 필요한 PPI와 달리 활성화 과정 없이 작용하기 때문에 식사와 무관하게 복용이 가능하고, 긴 반감기를 갖고 있다는 것이 장점이다.
P-CAB 제제 가운데 미란성·비미란성 GERD를 적응증으로 승인받은 치료제로는 테고프라잔이 있는데, 이 약제는 약효 발현시간이 빠르다는 것이 특장점이다.
테고프라잔+레바미피드
이에 근거해 임 교수는 ESD 시술환자를 대상으로 다양한 임상근거를 축적해온 레바미피드와 위장관질환 치료의 핵심으로 떠오르고 있는 테고프라잔의 병용요법에 대한 연구를 수행했다.
연구는 테고프라잔+레바미피드 병용과 테고프라잔 단독요법의 ESD 후 궤양 치료효과를 비교·분석했다.
2022년 6월~2023년 3월까지 위종양으로 ESD 시술을 받은 환자 140명을 테고프라잔 50mg군과 테고프라잔+레바미피드 50+100mg군으로 무작위 배정해 치료·관찰을 진행했다.
1차종료점은 궤양 치유율(ulcer healing rate)이었고, 2차종료점으로는 궤양 치유의 질(quality of healing)을 평가했다.
4주째에 궤양 치유율은 병용군 96.4% 대 단독군 93.5%로 병용군에서 유의하게 높았다(P=0.02). 또한 출혈(spontaneous bleeding)은 병용군에서 6.2%였던 반면, 단독군에서 36.8%로 유의미한 차이를 나타냈다(P＜0.001).
8주째에 궤양 치유의 질과 관련해서는 Flat-type(high-quality ulcer healing) 병변이 병용군에서 71.7% 대 단독군 49.2%로 병용요법군에서 질적으로 더 우수한 치유가 이뤄진 것으로 보고됐다(P=0.02).
임 교수는 "이번 연구결과는 테고프라잔+레바미피드 조합이 궤양치유를 촉진하고 질적으로 우수한 궤양병변 형성에 긍정적인 효과를 미치는 것을 시사했다"며 "ESD 유발 궤양치료에서 두 약제의 조합이 새로운 치료옵션으로서 가능성을 보였다"고 밝혔다.
무코스타 서방정
레바미피드는 점막보호제 중 장질환(enteropathy prophylaxis)에 대해 가장 많은 임상연구가 진행된 약제다.
레바미피드의 오리지널 제품인 무코스타정은 위궤양 또는 위점막병변(미란, 출혈, 발적, 부종) 개선효과를 위해 1일 3회 경구투여할 수 있다.
이와 함께 서방형 제제로 만들어진 무코스타 서방정도 처방영역을 확대해 가고 있다.
무코스타 서방정의 속방층 60mg은 30분 이내에 빠르게 용출돼 점막층에 직접적인 보호작용을, 서방층 90mg은 천천히 용출돼 지속적인 효과를 나타낼 수 있다.
또 1일 2회 복용으로 기존 무코스타정보다 복약 편의성을 제공할 수 있는 것이 특징이다.