FDA, 화이자 티브닥 완전 승인...화학요법 대비 사망 위험 30% 감소
시장 선진입 면역항암제 리브타요·키트루다와 2차 옵션 경쟁
ADC 후발주자 AZ-다이이찌산쿄 엔허투, 가속승인...확증 임상3상 결과 주목
[메디칼업저버 양영구 기자] 재발성/전이성 자궁경부암 2차 치료옵션 경쟁이 치열해진다.
기존에 시장에 선진입한 면역항암제 치료옵션인 사노피 리브타요(성분명 세미플리맙)와 MSD 키트루다(펨브롤리주맙)에 이어 새로운 치료옵션으로 항체-약물 접합체(ADC) 화이자 티브닥(티소투맙 베도틴)이 미국식품의약국(FDA)으로부터 완전 승인을 따냈기 때문이다.
게다가 ADC 치료옵션 후발주자인 아스트라제네카-다이이찌산쿄 엔허투(트라스투주맙 데룩스테칸)도 가속 승인 이후 완전 승인을 위한 확증 임상3상을 진행 중인 만큼 향후 경쟁은 더 치열해질 전망이다.
자궁경부암 2차 옵션 면역항암제 시대 연 리브타요·키트루다
리브타요와 키트루다는 재발성/전이성 자궁경부암 2차 치료에서 면역항암제 시대를 연 약물이다.
포문은 PD-1 억제제 리브타요였다. 리브타요는 임상3상 EMPOWER-Cervical 연구에서 항암화학요법 대비 생존 혜택을 입증했다.
연구에는 PD-L1 발현과 관계없이 1차 치료로 백금기반 항암화학요법을 받았지만 질병이 재발한 재발성/전이성 자궁경부암 환자 608명이 등록, 1:1 비율로 리브타요 투여군과 항암화학요법군에 무작위 배정됐다.
연구 결과, 리브타요군은 항암화학요법군 대비 사망 위험을 31% 낮추면서 1차 목표점을 충족했다(95% CI 0.56~0.84; P<0.001). 전체생존(OS) 중앙값은 리브타요군이 12개월로 항암화학요법군 8.5개월보다 길었다. 이 같은 생존 혜택은 편평세포암종, 선암종 모두에서 일관되게 나타났다.
또 다른 평가지표인 무진행생존(PFS)도 리브타요군이 항암화학요법군보다 길었다(HR 0.75 95% CI 0.63~0.89; P<0.001).
객관적 반응률(ORR)은 리브타요군 16.4%, 항암화학요법군 6.3%였다.
뒤이어 키트루다도 임상3상 KEYNOTE-826 연구 결과를 기반으로 2차 치료옵션에 진입했다.
연구에는 항암화학요법 중 진행된 PD-L1 양성 절제 불가능 전이성 자궁경부암 환자가 모집돼 1:1 비율로 키트루다군과 백금기반 항암화학요법군에 무작위 배정됐다.
연구 결과, PD-L1 발현율 1이상 환자 집단의 PFS는 키트루다군 10.4개월로, 대조군 8.2개월보다 길었다(HR 0.62 95% CI 0.50~0.77).
치료의향집단에서의 PFS는 키트루다군 10.4개월, 대조군 8.2개월이었고(HR 0.65 95% CI 0.53~0.79; P<0.001), PD-L1 발현율 10 이상 환자 집단에서는 각각 10.4개월, 8.1개월로 집계됐다(HR 0.58 95% CI 0.44~0.77; P<0.001).
PD-L1 발현율 1 이상 환자 집단의 24개월 OS는 키트루다군 53%, 대조군 41.7%였다. 치료의향집단에서는 각각 50.4%, 40.4%였고 PD-L1 발현율 10 이상 환자 집단에서는 각각 54.4%, 44.6%였다.
FDA, 티브닥 완전허가
임상3상 innovaTV301 연구서 사망위험 30%↓
이런 가운데 최근 FDA는 화학요법 도중 또는 이후에 질병이 재발한 재발성/전이성 자궁경부암 환자의 치료옵션으로 티브닥을 완전 승인했다.
티브닥은 시젠과 젠맙의 기술이 적용된 ADC로, 지난해 화이자가 시젠을 인수하면서 현재는 화이자가 티브닥의 글로벌 개발을 주도하고 있다.
앞서 2021년 9월 티브닥은 FDA로부터 임상2상 innovaTV204 연구 결과를 기반으로 가속승인을 받은 바 있다.
이번 완전승인의 기반은 임상3상 innovaTV301 연구다.
이 연구에는 로슈 아바스틴(베바시주맙)과 항암화학 병용요법 또는 이중항암화학요법 도중 또는 이후에 질병이 진행된 재발성/진행성 자궁경부암 환자가 포함됐다. 다만, 이전에 2회 이상 전신치료를 받은 환자는 제외됐다.
환자들은 티브닥 투여군과 토포테칸, 비노렐빈, 젬시타빈, 이리노테칸, 페메트렉시드로 구성된 항암화학요법 투여군에 1:1 무작위 배정돼 치료를 받았다.
연구의 1차 목표점은 OS였다. 주요 2차 목표점에는 PFS, ORR, 안전성 등이 포함됐다.
연구 결과, 티브닥군의 OS 중앙값은 11.5개월로, 항암화학요법군 9.5개월 대비 사망 위험을 30% 낮추는 것으로 나타났다(95% CI 0.54~0.89; P=0.0038). 12개월 OS는 티브닥군이 48.7%, 항암화학요법군이 35.3%였다.
주요 2차 목표점인 PFS 중앙값은 티브닥군이 4.2개월, 항암화학요법군이 2.9개월로 집계됐다(95% CI 0.54~0.82; P<0.0001). 6개월 PFS는 각각 30.4%, 18.9%로 나타났다.
ORR은 티브닥군이 17.8%로 항암화학요법군 5.2% 대비 높았다(OR 4.0 95% CI 2.1~7.6; P<0.0001). 티브닥군에서 반응을 보인 환자 중 완전반응을 보인 비율은 2.4%였다. 반면, 항암화학요법군의 완전반응을 보인 환자는 없었다.
질병조절률(DCR)은 티브닥군이 75.9%, 항암화학요법군이 58.2%였고, 반응지속기간(DoR) 중앙값은 각각 5.3개월, 5.7개월이었다.
티브닥군에서 흔하게 보고된 이상반응은 헤모글로빈 감소, 말초신경병증, 결막 이상반응, AST/ALT 증가, 메스꺼움 등이었다.
후발주자 엔허투에 쏠리는 관심...확증 임상3상에 주목
재발성/진행성 자궁경부암 ADC 치료옵션에 티브닥이 먼저 이름을 올리면서 후발주자인 엔허투의 완전허가 여부에도 관심이 쏠린다.
앞서 FDA는 이전에 전신 치료 경험이 있는 절제 불가능 전이성 HER2 양성 고형암 치료제로 엔허투를 가속 승인했다. 엔허투는 향후 확증 임상3상을 통해 정식 승인에 도전해야 한다.
엔허투의 가속 승인은 임상2상 DESTINY-Pantumor02, DESTINY-Lung01, DESTINY-CRC02 연구가 기반이 됐다.
이 가운데 DESTINY-Pantumor02 연구에는 티브닥과 정면 대결을 펼치는 자궁경부암을 비롯해 자궁내막암, 담관암, 방광암, 난소암, 췌장암 환자 267명이 포함됐다. 다만, 췌장암 코호트는 중단된 상태다.
연구의 1차 목표점은 연구자가 평가한 ORR로 설정했고, 주요 2차 목표점에는 DOR, PFS, OS, 안전성 등이 포함됐다.
12.75개월 추적관찰 결과, 모든 암종의 환자에서 ORR은 37.1%로 집계됐다(95% CI 31.3~43.2). 엔허투에 반응을 보인 환자의 절반(49.6%)은 12개월 후에도 반응이 지속됐다.
DOR 중앙값은 11.3개월, PFS 중앙값은 6.9개월, OS 중앙값은 13.4개월이었다.
엔허투는 HER2 면역조직화학(IHC) 점수가 높을수록 좋은 반응을 보였다.
DESTINY-Pantumor02 연구에 포함된 환자 중 HER2 면역조직화학(IHC) 점수가 2점 이상인 환자는 125명, IHC 3점 이상 환자는 75명이었는데, IHC 2점 이상 환자의 ORR은 27.2%였지만, IHC 3점 이상 환자의 ORR은 61.3%에 달했다.
아울러 IHC 3점 이상 환자의 DOR 중앙값은 22.1개월, PFS 중앙값은 11.9개월, OS 중앙값은 21.1개월로, 전체 환자군의 결과보다 상회했다.
특히 DESTINY-Pantumor02 연구의 자궁경부암 코호트에 속한 환자의 ORR은 50%에 달했다.
엔허투군에서 흔하게 보고된 이상반응은 메스꺼움, 피로, 호중구 감소증 등이었는데, 이는 이전 연구에서 보고된 것과 일치했다.