심장내과의 화두 HOPE-3 연구 나와,,,저용량 로수바스타틴 요법도 방향
고위험 군이 아니라도 혈압강하와 지질개선을 모두 잡아야 장기적으로 심혈관 사건을 줄일 수 있다는 사실이 대규모 연구를 통해 입증됐다.
결론부터 말하면 중간위험도 심혈관 위험도를 갖고 있고, 혈압도 그다지 높지 않는 환자에게 저용량 칸데살탄/히드로클로로티아지드(16/12.5mg) 요법은 위약대비 혈압강하 효과는 있지만 궁극적으로 심혈관 예후를 줄이지 못했다.
하지만 여기에 저용량 로수바스타틴(10mg)을 추가할 경우 모든 심혈관 사건을 유의하게 줄임으로 스타틴의 역할을 다시 한번 확인했다.
미국심장학회(ACC)가 2일 이 같은 내용을 골자로 한 HOPE-3(Heart Outcomes Prevention Evaluation-3) 연구를 전격 발표했다. 동시에 NEJM에도 실렸다.
HOPE-3 연구는 21개국 228개 센터에서 진행된 이중맹검, 무작위, 위약대조 방식으로 진행된 대규모 글로벌 연구이다. 모두 1만2705명이 참여했다. 대상군은 연간 심혈관 사건이 발생할 확률이 1%로 정의된 중간위험도 환자로, 이들은 심혈관 질환이 없고, 수축기 혈압이 160mmHg 미만인 환자 군이었다. 또 전반적인 지질 레벨은 높은 정상 군이었다.
특히 '2X2 요인 설계((2 by 2 factorial)' 방식으로 진행돼 칸데살탄/히드로클로로티아지드(16/12.5mg) 요법과 위약, 로수바스타틴 요법과 위약, 병용요법과 위약 등으로 두 가지 이상의 결과를 얻을 수 있도록 했다.
베이스라인에서의 환자 특성은 평균 연령 65.7세, 여성 환자 45.8%, 수축기/이완기혈압 138/82mmHg, BMI 27kg/m2, TG 201mg/dL, LDL-C 127mg/dL, HDL-C 44.9mg/dL, TG 128mg/dL, 공복혈당 95mg/dL, 고밀도 C반응성 단백질 2.0mg/liter, INTERHREAT 점수 14.5점이었다.
약물 종류와 복용률은 아스피린 11%, 칼슘길항제 15%, 베타차단제 8.2%, 경구용 당뇨병 제제 2.8% 순이었다.
두 개의 1차 종료점 중 첫 번째 종료점은 심혈관으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 또는 비치명적 뇌졸중을 포함한 발생률로 정의했고, 두 번째 종료점은 심작발작 소생, 심부전 발생, 재관술 진행 등을 포함한 종합적인 발생률이었다. 또 2차 종료점은 1차 종료점 중 두 번째 종료점에 허혈성 협심증을 포함시켰다.
평균 관찰기간은 5.6년이었다.
칸데살탄/히드로클로로티아지드(16/12.5mg) vs. 위약
먼저 칸데살탄/히드로클로로티아지드(16/12.5mg) 복용 군에서 혈압 감소효과는 베이스라인 대비 10mmHg 감소했고, 위약 군에서는 4.0mmHg 감소했다. 두 군간 평균 차이는 6.0mmHg였다. 하지만 심혈관 예방 효과는 차이가 없었다.
첫 번째 종료점으로 정의한 심혈관 사건 발생률은 칸데살탄/히드로클로로티아지드군에서 4.1%(260명)이었고, 위약군은 4.4%(279명)로 통계적인 차이는 없었다(HR, 0.93; 95% CI, 0.79 to 1.10; P = 0.40). 아울러 두 번째 종료점 발생률도 각각 4.9%(312명)와 5.2%(328명)로 유사했다(HR, 0.95; 95% CI, 0.81 to 1.11; P = 0.51).
2차 종료점에서도 큰 차이는 나타나지 않았다. 나아가 각각의 개별적인 위험 요소인 심혈관 사망, 치명적 또는 비치명적 심근경색, 심장발작 소생률, 재건술 , 허혈성 협심증, 모든 원인으로 인한 사망, 당뇨병 진단, 심혈관 질환으로 인한 입원율 등도 모두 두 군간 유사했다.
다만 이번 연구에서 수축기 혈압을 세 부분(131mmHg 이하, 131.6~143.5mmHg, 143.5mmHg 초과)로 나눴을 때 유일하게 145mmHg 초과인 환자 군에서만 1차 종료점과 2차 종료점 모두 통계적인 유의성이 나타나면서 심혈관 예방효과가 입증됐다.
로수바스타틴 10mg vs. 위약
이번 연구의 또 다른 관심사는 로수바스타틴과 위약간의 비교로, 저용량 스타틴 요법에서의 해법을 입증한 연구로 평가받고 있다.
사실 로수바스타틴 10mg을 저용량으로 보느냐 중간 용량으로 보느냐에 대한 시각이 많았는데, 용량을 떠나 10mg 의 연구가 많지 않은 것은 사실이다. 때문에 2013년 ACC/AHA가 발표한 성인 이상지질혈증 치료 가이드라인에서도 모호하게 기술돼 있다.
따라서 이번 연구는 10mg 용량을 어떤 환자에게 쓸 것이냐에 대한 답을 줄 수 있는 연구라는 점에서 관심이 높았는데, 결론은 유용성이 있는 것으로 판명 났다.
평균 5.6년간 관찰 결과, 지질은 로수바스타틴 10mg 군에서 크게 변했다. LDL-C 레벨(위약대비 29.5 mg/dL 감소), 중성지방(위약대비 21.2 mg/dL 감소), 아포리포프로테인 B 레벨(위약대비 0.23 g/liter 감소), 고밀도 C반응성 단백질(위약대비 0.19 mg/ liter) 모두 통계적으로 유의하게 감소했다.
이러한 변화로 심혈관 예후에서도 유용성이 입증됐다. 로수바스타틴 10mg군에서 첫 번째 1차 종료점 발생률은 3.7%(235명)이었으며, 위약 군은 4.8%(304명)로, 통계적으로 24%의 예방효과가 더 나타났다(HR, 0.76; 95% CI, 0.64 to 0.91; P = 0.002).
아울러 협심증을 포함한 두번째 1차 종료점에서도 각각의 발생률이 4.4%(277명)와 5.7%(363명)로 나타나면서 로수바스타틴 10mg군의 압승으로 끝났다(HR 0.75; 95% CI, 0.64 to 0.88; P<0.001).
나아가 관상동맥질환도 위약대비 26% 감소시켰고, 심혈관 사건 횟수도 25% 줄여줬다. 심혈관 사건으로 인한 입원율도 25% 감소시키면서, 지질 개선에 따른 다양한 효과가 나타났다. 다만 사망률은 개선효과는 없었다.
칸데살탄/히드로클로로티아지드(16/12.5mg) + 로수바스타틴 10mg vs. 위약 + 위약
'2X2 요인 설계가 갖는 다양한 장잠은 바로 여러 가지 연구를 얻을 수 있다는 장점이다. 그렇다면 칸데살탄/히드로클로로티아지드(16/12.5mg)와 로수바스타틴 10mg 협공 플레이 결과는 어떨까?
효과는 뚜렷했다. 칸데살탄/히드로클로로티아지드(16/12.5mg) + 로수바스타틴 10mg 병용요법을 할 경우 위약대비 심혈관 발생률을 29% 나 감소시키는 것으로 나타났다. 사전에 정의한 첫 번째 1차 종료점 발생률은 병용요법군에서 3.6%(113명)인 반면 위약+위약 군에서는 5.0%(157명)으로 차이를 보였다(HR 0.71; 95% CI, 0.56 to 0.90; P = 0.005).
또 두 번째 일차 종료점도 각각 발생률이 4.4%(136명)와 5.9%(187명)로 차이가 벌어지면서 궁극적으로 28% 예방 효과가 있는 것으로 관찰됐다(HR, 0.72; 95% CI, 0.57 to 0.89; P = 0.003).
기타 예후로는 병용요법이 심혈관 사건으로 인한 입원율을 위약대비 27% 감소시켰고, 여러 심혈관 사건 및 재발률도 33% 감소시키는 것으로 나타났다. 근육 관련된 부작용은 병용 요법 군이 더 발생했으나 최종 약물중단율은 두 군이 유사했다.
현지 반응과 영향은?
현지 언론과 SNS 또한 ACC 공식 사이트에 따르면, 이번 연구는 심혈관 위험이 없는 높은 정상인 고혈압 환자를 어떻게 치료할 것인가에 대한 답을 준 연구라는 점에서 의미가 있다는 평가다. 혈압을 먼저 개선할 것인가, 아니면 지질을 더 낮출 것인가에 대한 기준을 제시해 준 것이라는 점에서도 유요한 연구라는 반응이다.
일부 연구자들은 HOPE-3 연구에서 혈압을 낮추는 것이 전체적으로 의미는 없는 것으로 나왔지만 혈압이 높은 환자 군에서 심혈관 개선효과가 나타난 만큼 고용량으로 썼을 경우 혈압이 낮았던 환자 군에서도 충분히 예후가 개선됐을 것이라고 전하면서 그런 면에서 SPRINT 연구에서 입증한 혈압강하의 유용성을 다시 한 번 확인한 연구로 받아들이고 있다.
또한 저용량 스타틴을 사용한 것을 통해 저위험도 환자들도 스타틴을 복용하면 추가적인 예방효과를 얻을 수 있었다는 근거가 나온 것이라면서 나아가 지질 기반의 치료법이 아닌 위험에 기반을 둔 치료법으로 권고한 기존 가이드라인을 뒷받침하는 결과라고 평가했다.
이번 연구를 주도한 캐나다 맥마스터의대 Salim Yusuf 교수는 "위험이 낮은 환자들이 부작용을 감수하면서 약값을 지불하기를 원하지 않을 것이며, 이런 상황에서 의료진들이 환자를 설득하기 위한 중요한 근거이자 치료 효과를 확신할 수 있는 중요한 자료가 될 것이다"며 "이를 토대로 가이드라인도 일부 보완해야할 것이다"고 전망했다.