CARAVAGGIO 연구, 아픽사반은 달테파린에 비열등...출혈 위험 높이지 않아

[메디칼업저버 주윤지 기자] 최근 발표된 CARAVAGGIO 연구로 인해 암 관련 정맥혈전색전증(VTE)을 치료하는 데 비-비타민 K 길항제 경구용 항응고제(NOAC)인 아픽사반(제품명 엘리퀴스, BMS·화이자)이 효과적인 치료 도구로서 추가됐다. 

CARAVAGGIO 연구는 VTE 있는 암 환자에서 경구용 아픽사반은 달테파린 피하주사에 비열등하면서 출혈 위험을 높이지 않는 것으로 보여줬기 때문이다. 

이번 연구 결과는 29일 미국심장학회 연례학술대회(ACC 2020)에서 발표됐으며 동시에 NEJM(New England Journal of Medicine)에 게재됐다. 

사진 출처: 미국심장학회 연례학술대회(ACC 2020) 홈페이지
사진 출처: 미국심장학회 연례학술대회(ACC 2020) 홈페이지

VTE는 암 환자의 주요 사망 및 합병증 원인이다. 암 환자의 재발성 VTE 및 출혈 위험은 높아 항응고제 치료가 어려운 것으로 알려졌다. 

VTE가 있는 암 환자를 치료하기 위해 현재 가이드라인은 저분자량헤파린(low-molecular-weight heparin)을 권고한다. 또, 최근에는 경구용 에독사반(제품명 릭시아나, 다이이찌산쿄) 혹은 리바록사반(자렐토, 바이엘)을 추가 권고했다. 

이러한 권고는 OKUSAI VTESELECT-D 임상시험 결과에 기반을 두고 있지만 두 연구는 위장관 암 환자에서 에독사반 및 리바록사반의 출혈 위험이 더 높을 수 있다고 밝혔다. 특히 저분자량헤파린과 비교했을 때 두 항응고제의 출혈 위험이 위장관에서 나타날 확률이 더 높았다. 

이에 이탈리아 페루자대 Giancarlo Agnelli 교수팀은 에독사반과 리바록사반의 출혈 위험 때문에 치료 이점이 제한적이다고 설명했다. 

아울러 Agnelli 연구팀은 암 환자에서 아픽사반의 치료 이점 저분자량헤파린인 달테파린(제품명 프라그민, 화이자)과 비교·검토하기 위해 국제 다기관 무작위 오픈 라벨 비열등성 연구자 주도 임상시험을 진행했다. 연구팀에 따르면 아픽사반은 VTE가 있는 일반 인구에서 전반적으로 효과적이고 안전한 것으로 알려졌다. 

연구팀은 급성 근위부(proximal) 심부정맥혈전증(deep-vein thrombosis) 혹은 폐색전증이 있는 암 환자 1170명을 아픽사반군 혹은 달테파린 피하주사군(달테파린군)으로 나눴다. 참가자는 유럽 국가, 이스라엘 및 미국에서 거주했다. 1155명은 조정된 ITT(intention-to treat) 분석에 포함됐다. 

아픽사반군 576명은 첫 7일 동안 1일 2회 10mg를 복용하고 그 후 1일 2회 5mg를 복용했다. 참가자 평균 나이는 67세, 남성은 50.7%였다. 암 종류 중 가장 많았던 종은 대장암(121명), 폐암(105명), 유방암(79명)이었다.

달테파린군 579명은 치료 첫 달에 체중 1일 1회 1kg당 200IU 달테파린 피하주사를 맞고 그 후 1일 1회 1kg당 150IU를 맞았다. 참가자 평균 나이는 67세, 남성은 47.7%였다.  암 종류 중 가장 많았던 종은 대장암(113명), 폐암(95명), 유방암(76명)이었다.

1차 종료점은 연구 기간 객관적으로 확인된 재발성 VTE로 설정됐다. 1차 안전성 종료점은 주요 출혈로 정의됐다. 

약 6개월 추적관찰 결과, 재발성 VTE는 아픽사반군 576명 중 32명(5.6%)에서 나타났으며 달테파린군 579명 중 46명(7.9%)에서 나타났다(HR 0.63, 95% CI 0.37~1.07, 비열등성 p=0.001, 우월성 p=0.08). 따라서 아픽사반은 달테파린구에 비열등성을 입증했지만 우월성은 입증하지 못했다. 

주요 출혈은 아픽사반군 22명(3.8%), 달테피린군 23명(4.0%)에서 나타나 두 그룹 간 차이는 통계적 유의미성이 없었다(HR 0.82, 95% CI 0.40~1.69, p=0.60).

Agnelli 교수는 "암과 관련된 VTE를 치료하는 데 경구용 아픽사반은 달테피린 피하주사에 비열등하게 나타났다"며 "주요 출혈 위험도 증가하지 않았다"고 밝혔다. 

이어 Agnelli 교수는 "CARAVAGGIO 결과는 위장암 환자를 포함한 암 관련 혈전증 환자가 경구용 항응고제로 치료받을 수 있도록 범위를 확대했다"고 설명했다. 

연구에 참여하지 않은 미국 펜실베니아대 Bonnie Ky 교수는 아울러 결과에 대해 "이번 결과는 흥미롭다"면서 "특히 항응고제와 관련된 출혈 위험이 있지만 이번 연구에서 아픽사반은 낮은 출혈 발생과 관련돼 놀라웠다"고 밝혔다. 

Ky 교수가 Agnelli 교수에게 이러한 낮은 출혈 발생률의 원인에 대 관해 물어보자 Agnelli 교수는 헤드 투 헤드(head-to-head) 연구가 필요하겠지만 아픽사반이 심방세동 환자의 위장관 출혈 위험을 낮추는 것으로 알려졌다고 언급했다.

Agnelli 교수는 "이번 결과가 아픽사반 자체로 인해 나타났는지 1일 2회 복용으로 나타났는지는 논의가 필요하겠지만 결론적으로 어렵겠지만 약물들을 비교하는 연구(comparative study)가 해답이다"고 대답했다. 

Ky 교수는 또한 결과가 임상에서 어떻게 적용할 수 있는 점에 관해 물어보자 Agnelli 교수는 "아픽사반 데이터는 항응고제 치료를 받을 수 있는 환자 수를 확대해 암 환자에 DOAC을 사용할 수 있는 적응증이 변경·확대될 것으로 본다"고 밝혔다. 

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