한 달에 한 번 또는 두 번 천식유발 물질을 억제하는 항체를 정맥 또는 피하 주사해 천식을 치료하는 약물이 최근 각광받고 있다.

현재 국내 출시를 준비 중인 주사용 항체약물은 벤랄리주맙(benralizumab), 메폴리주맙(mepolizumab), 레슬리주맙(reslizumab), 두필루맙(dupilumab), 레브리키주맙(lebrikizumab) 등 다양하다.

당장은 중증 천식 환자를 겨냥하고 있지만 추후 경증과 중등증 환자에게도 적용할 수 있도록 서서히 적응증이 확대될 것으로 보여 폭넓은 사용이 예상된다.

전문가들은 항체약물은 기존 흡입형 제제와는 달리 천식의 발병위험요소를 낮추는 접근법이라며 흡입제 치료의 한계를 극복하기 위한 또다른 옵션이 될 수 있을 것으로 내다보고 있다. 본지 16주년 창간을 기념해 앞으로 출시될 항체약물을 정리했다.

GINA 가이드라인서 올해 첫 등장

항체약물의 등장은 가이드라인과 궤를 같이한다. 천식의 관리와 예방 전략을 수립하는 세계천식기구(Global Initiative for Asthma, GINA)가 지난 3월 2017년판 가이드라인을 발표하면서 항체약물을 추가해 처방 가능성을 연 것.

여기에 등재된 약물은 메폴리주맙과 레슬리주맙 두 종이다. GINA는 고용량 ICS/LABA(코르티코스테로이드/지속성베타2항진제) 치료를 했음에도 증상이 개선되지 않는 환자를 위한 마지막 옵션으로 규정했다. 이른바 'Step 5'의 환자에 사용할 수 있도록 한 것이다. 이에 따라 남은 항체약물들도 차기 가이드라인 업데이트 때 속속 등재될 것으로 보인다.

기전은 약제마다 조금씩 차이가 있다. 메폴리주맙과 레슬리주맙은 호산구 유발인자인 인터류킨(interleukin)-5에 직접 결합하는 구조이며, 벤랄리주맙은 호산구 세포의 IL-5 알파 리셉터에 직접 결합해 IL-5의 결합을 막는 기전이다. 또 레브리키주맙과 트랄로키누맙은 IL-13과 결합하는 기전을 가지며, 두필루맙은 IL-4와 IL-13에 결합하는 이중 기전을 갖고 있다.

한계는 약가 접근성…약가협상 난항 예고

기전은 다르지만 대부분 호산구가 증가된 중증 천식 환자에서 악화를 현저히 낮춰준다. 또한 항체약물 특성상 나타날 수 있는 아나필락시스 등 우려할 만한 이상반응도 아직까지는 높지 않다.

가톨릭의대 이진국 교수(호흡기내과)는 "중증 천식 환자에서 악화는 삶의 질을 떨어뜨리는 심각한 증상이므로 이를 줄일 수 있다는 것은 매우 혁신적"이라며 "약제에 따라 다르지만 발생빈도를 30~50%가량 줄이는 효과가 있다"고 말했다. 또한 "쇼크반응 등에 대한 우려도 없다"고 덧붙였다.

이처럼 강력한 천식 약물이 줄줄이 대기 중이지만 국내서 처방이 되려면 시간이 걸릴 전망이다. 면역글로불린(IgE)을 타깃으로 하는 오말리주맙이 출시된 지 수년이 지났음에도  정부와 약가협상에 실패하면서 급여등재가 미뤄지는 것을 볼 때 이번 항체 제제들의 약가협상도 순탄치는 않을 전망이다.

현재 정부가 요구하는 항체약물들의 가격은 한 달 투여 기준 20만원대 중반, 제약사들은 50만원은 돼야 한다는 강경한 입장을 보이다가 30만원대 후반으로 한 발짝 물러난 상태다. 하지만 여전히 입장차는 크다.

이 교수는 "국내에서는 흡입기 사용률이 떨어져 악화를 경험하는 환자가 많다는 점에서 항체약물은 필요한 약물”이라며 "아직은 비급여이고 고가다 보니 사용하지 못하고 있지만 제약사와 정부가 잘 협의해 급여 공급되기를 기대한다"고 말했다.

메폴리주맙, 스테로이드 사용량 절반으로 줄여
4월 식약처 허가…중증 성인환자 유지요법으로

중증 천식환자를 위한 항체약물 중 가장 빠른 행보를 보이는 제품은 메폴리주맙이다. 이미 지난 4월 1일자로 식약처 허가를 마치며 '누칼라'라는 제품명도 획득했다.

적응증은 대규모 연구에 참여한 환자 기준에 따라 치료 시작 시 혈중 호산구 150cells/㎕ 이상 또는 치료 시작 전 12개월 이내에 혈중 호산구 300cells/㎕ 이상의 중증 호산구성 천식을 앓고 있는 성인 환자의 유지요법이다.

이런 근거는 DREAM, MENSA, SIRIUS 연구를 기반으로 한다. 이 중 MENSA는 메폴리주맙을 대표하는 연구로  2014년 NEJM에 실렸다.

이 연구는 고용량 흡입 코르티코스테로이드(ICS)를 포함, 여러 조절제를 사용했음에도 악화가 발생하는 중증 천식 환자를 대상으로 진행한 것으로, 특히 최초 선별검사에서 호산구가 150cells/㎕ 이상(1년 전에는 300cells/㎕ 이상) 증가한 환자를 모집했다. 이들에게 메폴리주맙과 위약을 투여하고 연간 악화 발생률을 관찰했다.

그 결과, 32주째 메폴리주맙 75mg 정맥주사 치료군의 연간 악화 발생률은 위약군 대비 47% 감소했고, 메폴리주맙 100mg 피하주사 치료군 또한 53% 감소했다(모두 P<0.001). 뿐만 아니라 삶의 질도 개선됐으며 천식조절 만족도도 위약보다 더 높았다.

같은 해 나온 SIRIUS 연구는 경구용 코르티코스테로이드(OCS)를 사용하는 환자를 대상으로 메폴리주맙을 투여했을 때 20~24주 후 OCS의 용량 변화를 관찰한 것이다.

그 결과 위약군 대비 메폴리주맙 100mg 피하주사 투여군에서의 OCS 투여용량은 50% 줄었고, 천식조절 만족도와 삶의 질 평가도 유의하게 개선됐다. 이 연구는 항체약물 투여 시 OCS의 용량 감소를 입증한 첫 연구로 2014년 유럽호흡기저널(ERJ)에 실렸다. 이 외에도 다양한 하위분석을 통해 호산구 수치에 따른 악화 발생률, 삶의질 개선 효과를 확인했다.

안전성도 확보했다. 항체약물 투여 시 주의할 점은 초기 아나필락시스 반응을 관찰해야 한다는 점인데, MENSA와 SIRIUS 통합 분석 결과 아직까지 메폴리주맙에서 치료와 관련된 아나필락시스 반응은 없었다. 흔한 이상반응은 두통, 비인두염, 기관지염, 충녹증, 피로, 천식 등이었으며 발생률 또한 위약군과 유사했다. 제품은 GSK가 공급한다.

레슬리주맙, 폐기능 개선효과도 입증
국내 하반기 허가 전망

또 다른 IL-5 계열인 레슬리주맙은 지난해 5월 미국에서 허가를 받았고, 국내에서도 하반기 허가를 앞두고 있다. 향후 메폴리주맙과 경쟁 구도가 형성될 것으로 보인다. 약물은 정맥주사제다.

지금까지 3082, 3083, 3081, 3085로 불리는 다양한 연구가 진행됐으며, 이를 통해 혈중 호산구가 증가된 환자에서 악화 예방 효과를 입증했다. 메폴리주맙과 다른 점은 폐기능 개선효과를 확실히 입증했다는 점이다.

레슬리주맙의 효과와 안전성은 지난 2015년 Lancet Respir Med에 실린 연구와 2016년 Chest에 실린 두 연구로 설명된다. 모두 이전에 다양한 치료에도 불구하고 천식 조절이 되지 않고, 호산구 수치가 증가한 환자를 대상으로 진행됐다는 공통점이 있다.

Lancet Respir Med에 실린 연구는 미국, 유럽, 아시아, 아프리카 등 전 세계 중증 천식 환자를 두 개의 연구(STUDY 1-3082, STUDY 2-3083)로 나눠 진행된 대규모 연구다.

12~75세로 한 번 이상의 악화가 있었고, 호산구 수치가 400cells/㎕ 이상인 환자군이 연구에 참여했다. 이들에게 레슬리주맙(3.0mg/kg 4주마다 투여) 또는 위약을 투여하고 52주째 연간 악화율을 평가했다.

그 결과 레슬리주맙 투여군은 위약군 대비 연간 악화 발생을 절반 이상 낮추는 것으로 나타났다. STUDY 1에서는 악화발생이 위약 대비 50% 감소했고, STUDY 2에서는 59% 감소했다. 코호트 통합 평균 56%가 감소했다.

또한 첫 번째 악화가 발생하는 시간도 유의하게 연장했다. 통합 분석 결과 레슬리주맙 치료군은 호산구 수치가 현저히 감소했고, FEV1(1초강제호기량)도 증가했다.

가장 흔한 부작용은 천식 악화 증상, 비인두염, 상부 호흡기감염, 부비동염, 인플루엔자 및 두통 등으로 대부분 위약과 유사했다. 아나필락시스 반응을 경험한 환자 2명이 있었지만 경미했고 관리가 가능했다.

Chest에 실린 연구 또한 12~75세 중증 천식환자를 대상으로 진행된 연구이지만 1차 종료점을 FEV1으로 평가했다는 점이 다르다. 폐기능 효과를 제대로 검증한 연구라고 할 수 있다.

16주째 레슬리주맙 투여군(0.3mg/kg, 3.0mg/kg)의 FEV1 변화는 위약 대비 유의하게 증가했다. 0.3mg/kg 투여군에서는 115㎖였고, 3.0mg/kg 투여군에서는 160㎖로 모두 통계적인 차이가 나타났다. 특히 레슬리주맙 3.0mg/kg 투여군에서는 또 다른 폐기능 지표인 노력성폐활량(FVC)과 노력성호기량(FEF)도 의미 있게 증가했다. 또한 천식조절 점수와 삶의 질 점수도 유의하게 개선됐다.

2014년 ERJ에 발표된 연구도 흥미롭다. 이 연구는 호산구 수치에 따라 레슬리주맙의 효과를 관찰한 연구로 400cells/㎕ 미만군은 별차이가 없었던 반면 400cells/㎕ 이상인 환자군에서 폐기능 개선이 뚜렷하게 관찰됐다.

이러한 근거를 토대로 현재 레슬리주맙은 IL-5 계열 약제중에서는 비교적 안전하면서 악화 발생과 폐기능 개선을 모두 만족하는 약물로 평가받고 있다. 제품은 한독테바가 공급한다.

IL-5 수용체에 결합하는 벤랄리주맙

벤랄리주맙은 호산구 IL-5 수용체(receptor)에 직접 결합하는 약물이다. IL-5Rα/βc를 표적으로 작용한다. 피하주사 형태로 개발됐다. 최근에 데이터가 나온 만큼 아직 미국식품의약국(FDA) 허가 전이다.

대표적인 임상 연구는 SIROCCO와 CALIMA로, 지난해 유럽호흡기학회(ERS)에서 발표됐으며, 동시에 Lancet에 실리면서 존재감을 과시했다.

두 연구는 벤랄리주맙 30mg 4주 1회 요법과 30mg 8주 1회 요법을 위약군과 비교한 것이다. 12~75세 남녀가 참여했으며, 혈중 호산구 수치가 300cell/㎕ 이상이면서 고용량 ICS/LABA 제제를 12개월 이상 사용했음에도 조절되지 않는 환자, 특히 연간 악화 발생이 2회 이상인 중증 천식 환자들이 참여했다.

1차 종료점은 연간 악화 발생률로 평가했으며, 그 외 2차 종료점은 FEV1과 천식 증상 개선도를 평가했다. SIROCCO 연구는 48주, CALIMA 연구는 52주까지 관찰했다.

SIROCCO 연구 결과, 벤랄리주맙 30mg 4주 1회 치료군은 위약군 대비 연간 악화 발생률이 45% 감소했다. 또한 벤랄리주맙 30mg 8주 1회 치료군도 위약군 대비 51% 낮췄다. CALIMA 연구에서도 각 치료군에서 위약군 대비 연간 악화 발생률을 각각 36%와 28% 낮췄다. 더불어 첫 악화 발생시간도 유의하게 연장했다.

폐기능 개선 효과도 확인했다. SIROCCO 연구에서 벤랄리주맙 30mg 4주 1회 치료군과 벤랄리주맙 30mg 8주 1회군의 FEV1은 각각 위약 대비 106㎖와 159㎖ 증가했다. CALIMA 연구에서도 각각 125㎖와 116㎖ 증가했으며 모두 통계적으로 유의했다. 아울러 이러한 폐기능 개선 효과는 첫 용량 투여 후 치료기간 내내 유지됐다.

또한 두 연구에서는 중증 환자군이라고 할 수 있는 연간 악화 발생이 3회 이상이면서 혈중 호산구가 300cells/㎕ 이상인 환자들에 대해서도 FEV1 개선 효과가 확인됐다.

SIROCCO 연구에서  벤랄리주맙 30mg  4주 1회군의 FEV1는 위약군 대비 108㎖ 증가했으며, 벤랄리주맙  30mg 8주 1회군의 FEV1는 235㎖ 증가했다. 같은 기준으로 CALIMA 연구에서도 각각 151㎖와  265㎖ 개선돼, 중증도가 높은 환자에서도 뛰어난 폐기능 효과를 입증했다.

이와 함께 안전성도 확보했다. 연구에서 나타난 대다수 이상반응은 천식악화와 비인두염으로 발생률은 위약과 유사했다.

결과적으로 벤랄리주맙은 연간 악화 발생사건을 최대 51%까지 낮추고 폐기능 개선효과를 입증한 약물로서 향후  IL-5 타깃 제제인 메폴리주맙과 레슬리주맙의 강력한 경쟁 상대로 부상할 것으로 예상된다. 제품은 아스트라제네카가 공급한다.

IL-13 타깃 레브리키주맙…효과는 ‘아리송’

IL-13을 타깃으로 하는 약물로는 레브리키주맙과 트랄로키누맙이 있는데 이 중 레브리키주맙의 연구가 활발하다. 피하주사제형으로 개발되고 있다.

임상적 유효성에 대해서는 아직 일관성 있는 결과가 나오지 않아 확실하게 효과가 있다고 단정할 수 없는 상황이다.

지난 2011년 NEJM에 실린 연구를 보면, 레브리키주맙은 12주째 성인 중증 천식 환자의 폐기능(FEV1)을 유의하게 개선했지만 24주째에서는 차이가 없었다. 또한 세부적으로  IL-13의 과잉발현을 예측할 수 있는 생체지표인자인 페리오스틴이 높게 발현된 군(50% 이상)에서만 효과가 있었다.

이런 상황에서 지난해 유럽호흡기학회(ERS)에서 발표된 2개의 3상연구인 LAVOLTA I과 LAVOLTA II 연구는 혼란을 가중시키고 있다. 같은 연구지만 이름만 다르게 명명한 두 연구에서 서로 다른 결과가 나온 것이다.

1차 종료점은 바이오마커가 높은 환자군(페리오스틴 50ng/mL 이상 또는 호산구 300cell/㎕ 이상)에서 52주째 천식 악화율을 평가했다. 이러한 조건을 만족하는 환자는 전체 참가자의 70.6%였다.

LAVOLTA I 연구 결과, 레브리키주맙이 위약 대비 천식 악화를 유의하게 낮춘 것으로 나왔지만 LAVOLTA II 연구에서는 통계적 유의성을 만족하지 못했다. LAVOLTA I 연구에서 레브리키주맙 35mg 치료군은 위약군 대비 천식 악화 발생의 상대적 위험을 51% 낮췄고, 125mg군에서는 30%를 낮춤으로써 모두 유의한 악화 개선 효과를 입증했다.

하지만 LAVOLTA II 연구에서는 통계적 차이가 나타나지 않았다. 게다가 LAVOLTA I 연구에서는 페리오스틴 바이오마커가 낮은 군에서도 천식악화 발생의 상대적 위험을 45% 낮췄으나, LAVOLTA II 연구에서는 오히려 위험이 더 증가하는 것으로 나타났다.

폐기능(FEV1)은 두 연구에서 모두 위약 대비 유의하게 개선됐으나, 연구에 따라 페리오스틴 바이오마커 수치가 높은군과 낮은군에 따라 차이를 보였다.

따라서 레브리키주맙의 천식악화율 개선효과는 아직 모호하며 폐기능은 개선됐지만 증상개선 점수나 삶의 질 측면까지는 영향을 주지 못한 것으로 나오면서 좀 더 지켜봐야 하는 상황이다.

이상반응도 좀 더 관찰이 필요한 상황. 두 연구를 종합해 관찰한 이상반응은 대체로 위약과 유사한 수준이었지만 레브리키주맙군에서 일부 호산구 증가와 대상포진감염이 발생했다. 또 2011년 NEJM에 실린 연구에서는 근골격 부작용이 발생하는 것으로 나왔다(13.2% vs 5.4%, P=0.045).

이를 놓고 학계는 바이오마커 수치가 높은 환자들을 대상으로 한 연구라는 점에서 일관성 있는 결과를 기대했는데, 왜 서로 다른 차이를 보였는지는 궁금하다면서 추가 분석의 필요성을 제기하고 있다.

두필루맙, IL-4/13 동시 타깃…천식·아토피에 효과

두필루맙은 IL-4와 IL-13을 동시에 타깃으로 하는 약제다. 지난 2015년 ERS에서 2상 연구가 발표되면서 중증 천식 치료의 가능성을 열었다. 이 약물 또한 기존 치료제로도 조절되지 않는 천식 환자에게 추가했을 때 폐기능 개선과 중증 악화개선을 기대할 수 있다.

1차 종료점으로 12주째 호산구 수치가 300cells/㎕인 환자에서의 폐기능(FEV1) 변화를 관찰했는데, 위약군에서 180㎖ 증가한 반면, 두필루맙 200mg 4주 1회군과 300mg 4주 1회군에서 각각 260㎖와 350㎖ 증가했다. 두필루맙 200mg 2주 1회군과 300mg 2주 1회군에서도 각각 430㎖, 390㎖ 증가했다.

또한 24주째 연간 중증 악화 발생도 위약군에서 4% 증가한 반면 두필루맙 투약군에 따라 각각 64%, 32%, 70%, 80% 감소했다.

이와 함께 두 개의 위약대조 3상 임상인 SOLO 1와 SOLO 2 연구에서 중증 아토피 치료 효과도 확인했다. 이를 근거로 아토피 치료제로 먼저 승인됐다.

SOLO 1와 SOLO 2 연구에는 모두 기존 치료로도 충분히 조절되지 않는 중등도~중증 아토피 피부염 환자들이 참여했다. 1차 종료점은 16주째 아토피 개선 평가척도인 IGA 0점 또는 1점인 비율 즉 아토피 개선율로 측정했다.

SOLO 1 연구 결과, 두필루맙 300mg 2주 1회 투여군에서 아토피가 개선된 비율은 38%였으며, 두필루맙 300mg 1주 1회 투여군에서는 37%로 위약군(10%) 대비 모두 통계적으로 유의한 차이가 나타났다.

이 같은 결과는 동일하게 진행된 쌍둥이 연구인 SOLO 2에서도 연출됐다. 연구 결과, 두필루맙 300mg 2주 1회와 1주 1회 투여군의 아토피 개선율은 모두 37%였으며 위약군인 8%와 비교해 유의한 차이를 보였다.

두필루맙에서 확인된 이상반응은 대부분 주사 부위 반응과 결막염으로 위약보다 낮았다.