대식세포 고유 특징과 염증 조절, 약물이나 신독성 물질 신장 손상 위험 완화
[메디칼업저버 신형주 기자] 신장 거주 대식세포가 면역 항상성을 조절하는 특이적인 기능을 수행, 약물 및 신독성 물질에 대한 반응을 결정한다는 사실이 국내 연구진에 의해 규명됐다.
서울대병원 신장내과 한승석 교수팀(홍민기 서울의대 학생, 윤동환 교수)은 동물모델 및 환자 신장 조직을 분석해 이 같은 결과를 확인했다.
항생제, 항암제, 진통제 등 일부 약물이나 신독성 물질은 신장의 염증반응을 유발해 심각한 손상으로 이어질 수 있다.
그러나 동일한 용량의 약물이나 물질에 노출되거나, 신장 기능에 큰 차이가 없더라도 염증반응의 강도는 사람마다 다르다.
이런 차이를 예측하는 도구는 부재하며, 신장 손상을 예측·예방하거나 관련 치료제를 개발하는데 한계가 있다.
신장 내 다양한 면역세포를 분석해 왔던 연구팀은 여러 모델에서 신장 면역 항상성을 조절한다고 밝혀진 신장 거주 대식세포에 주목했다.
이 대식세포의 분포 차이가 사람마다 서로 다른 신장 염증반응을 결정할 수 있다는 가설을 세웠다.
정확한 기전을 규명하기 위해 신장 거주 대식세포를 선택적으로 장기간 제거하고, 다른 대식세포와 면역세포는 그대로 남아있는 마우스 모델을 구축했다.
이후 거주 대식세포 결핍군 및 정상 대조군의 신장을 6주 이상 관찰하고, 오믹스 기법으로 신장 조직 변화와 염증반응을 확인했다.
그 결과, 정상 대조군의 신장 거주 대식세포는 사멸세포를 인식하고 제거하도록 유도하는 'AXL 단백질'을 발현했다.
이를 통해 효과적으로 사멸세포 포식 기능을 수행하고, 주변 신장 세포의 안정 상태를 유지할 수 있었다.
또 면역반응 분석에 따르면, 거주 대식세포 결핍군의 신장에서는 CD8+ T세포가 과도하게 활성화돼 CCL5 단백질 발현이 증가하고, 이 단백질과 결합하는 NK 세포가 신장으로 대량 침투해 염증과 손상에 취약한 환경을 조성했다.
그러나 대조군의 경우 신장 거주 대식세포에서 높게 발현하는 'VISTA 단백질'이 CD8+ T세포의 활성과 CCL5 단백질 발현을 조절해 과도한 염증반응을 억제했다.
추가로 신독성 물질에 의한 염증 반응으로 신장이 손상된 환자 27명의 신장 조직을 분석한 결과, 신장 거주 대식세포의 분포가 많을수록 면역 항상성 유지 기능에 의해 염증 반응이 낮아지는 것으로 검증됐다.
신장 거주 대식세포는 신장의 다른 대식세포와 달리 AXL 및 VISTA 단백질을 특이적으로 발현하며, 이를 통해 사멸세포를 효과적으로 제거하고 염증반응을 조절함으로써 신장의 면역 항상성을 유지하는 중요한 역할을 담당했다.
이 결과는 항생제, 항암제, 진통제 등 약물 혹은 신독성 물질에 대한 신장 염증 예측 모델 구축과 관련 면역 손상 치료제 개발에 실마리를 제시할 것으로 평가된다.
한승석 교수는 "항생제나 항암제가 모든 환자에서 동일하게 신장 기능을 저하시키는 것은 아니며, 신장 내 거주 대식세포의 분포가 감소한 일부 환자에서 염증반응이 과도하게 나타날 수 있다"며 "이번 연구 결과를 신장 염증 질환뿐만 아니라 만성콩팥병, 당뇨병 콩팥병, 신장 노화 연구 분야로 확장해 글로벌 수준의 신장 면역 연구를 선도할 것"이라고 말했다.