이탈리아 연구팀, 궤양성 대장염 TL1A 억제제 아핌키바트 효과 분석
tMS 대신 mMS 기준 유의한 임상적 관해 달성···임상3상에 시선 쏠려
[메디칼업저버 손재원 기자] TNF 유사 리간드 1A(TL1A) 억제제가 염증성장질환을 겨냥한 임상연구에서 호성적을 내고 있는 가운데, 또 다른 항-TL1A 항체 '아핌키바트'의 성공 여부에도 눈길이 쏠린다.
아핌키바트는 임상2상 TUSCANY-2 연구에서 1차 목표점을 달성하지 못했지만, 위약 대비 이득-위험 프로파일이 뛰어나다는 판단에 따라 중단 없이 개발이 진행 중이다.
위약 대비 mMS로 본 임상적 관해율 최대 23.4%p 높아
TL1A는 궤양성 대장염이나 크론병 등 염증성장질환에서 장 점막 염증과 섬유화를 유발하는 염증성 사이토카인이다. 최근 새롭게 등장한 치료 타깃으로, 아핌키바트 외에도 툴리소키바트와 두바키투그 등이 연구를 진행하고 있다.
이탈리아 비타-살루테 산 라파엘레대학 Silvio Danese 교수 연구팀은 중등도~중증 활동성 궤양성 대장염에서 아핌키바트의 효과를 분석하는 임상2b상 TUSCANY-2 연구를 진행했다. 이 연구는 다기관, 이중 맹검, 치료 의향 분석, 다중 용량, 무작위, 위약 대조 방식으로 이뤄졌다.
연구팀은 TL1A가 염증성장질환에서 유효할 수 있는 치료 표적이라는 데 주목, 아핌키바트 다중 용량의 안전성과 유효성을 평가했다.
이번 연구는 북미, 유럽, 아시아, 아프리카, 오스트레일리아, 남미 지역 23개국 114개 의료기관에서 진행됐다.
연구팀은 총 메이요 점수(tMS) 6~12점이면서 내시경 점수 2점 이상인 중등도~중증 궤양성 대장염 환자를 모집했다. 환자들은 모두 18~75세 성인으로, 총 9개 치료군에 2:2:2:2:2:3:1:1:1 무작위 배정됐다.
연구는 유도 기간 12주 동안 피하투여 방식으로 아핌키바트 50mg, 150mg, 450mg, 혹은 위약을 투여했다. 이후 40주간의 유지 치료 기간에 다시 아핌키바트 50mg, 150mg, 혹은 450mg을 투여하는 방식으로 진행했다.
연구자와 환자는 모두 치료에 대해 맹검 처리됐으며, 임상연구 약물을 준비하는 약제팀은 맹검 처리되지 않았다.
연구 유효성 분석은 ITT 분석군을 대상으로 14주와 56주차에 이뤄졌다.
1차 목표점은 임상적 관해로, 14주차 tMS 2점 이하인 환자 중 1점을 초과한 개별 하위 점수가 없는 경우로 정의했다. 이는 치료 기간에 최소 1회 이상 약물을 투여한 환자를 대상으로 했고, 코로나19(COVID-19)로 인해 데이터가 소실된 환자는 제외했다.
안전성 목표점 역시 무작위 배정에 참여해 최소 1회 이상 치료를 받은 환자를 대상으로 했다.
2019년 12월 19일부터 2022년 10월 25일 사이 환자 246명이 연구에 등록해 245명이 치료를 받았다. 총 228명이 유도 치료를 마쳤으며 178명은 유지 치료까지 모두 마무리했다.
나이 중앙값은 39세, 40%(99명)가 여성이었다. 유병기간 중앙값은 4.7년으로 파악됐다.
연구 결과, 14주차 tMS 기준 임상적 관해에 도달한 비율은 위약군 대비 아핌키바트군에서 더 높았으나 이는 통계적으로 유의하지 않았다.
용량별로 보면 아핌키바트 50mg군(47명)은 26%(12명)가 임상적 관해에 도달했다(RD 13.9; 95% CI -0.2~27.7; P=0.0545). 150mg군(60명)은 23%(14명, RD 11.7; 95% CI -1.7~24.1; P=0.0823), 450mg군(88명)은 24%(21명)가 1차 목표점을 달성한 것으로 보고됐다(RD 12.2; 95% CI -0.6~22.9; P=0.0642).
같은 기간 위약군(43명)에서 보고된 임상적 관해율은 12%(5명)였다.
연구팀은 업데이트된 미국식품의약국(FDA) 기준에 따라 14주차에 수정된 메이요 점수(mMS) 기준 임상적 관해율도 함께 평가했다. 그 결과 tMS와는 달리 통계적으로 의미 있는 차이가 관찰됐다.
아핌키바트 50mg군의 임상적 관해율은 30%(14명)였고(RD 18.2; 95% CI 3.3~32.2), 150mg군에서는 35%(21명)로 나타났다(RD 23.4; 95% CI 6.2~36.3). 450mg군은 32%(28명)가 임상적 관해를 보여(RD 20.2; 95% CI 3.2~31.3) 위약군 12%(5명) 대비 유의하게 높았다.
치료 관련 이상반응이 1건 이상 보고된 비율은 유도 기간 내 245명 중 48%(117명), 유지 기간에서는 224명 중 59%(132명)였다.
유도 기간에 발생한 치료 관련 부작용은 아핌키바트군과 위약군에서 비슷하게 나타났다.
5% 이상 환자에서 보고돼 가장 흔하게 발생한 치료 관련 부작용은 메스꺼움, 요로 감염, 궤양성 대장염, 빈혈, 피로, 두통, 발열 등이었다.
이 외에도 유도 기간에 아핌키바트군 6건, 위약군 4건의 중대한 부작용이 발생했다. 유도 기간 치료에 참여했으나 유지 기간에 약물을 투여받지 않은 환자 2명은 안전성 추적관찰 기간에 중대한 부작용이 발생한 것으로 보고됐다.
유지 기간에는 환자 5%(12명)에서 13건의 중대한 부작용이 보고됐고, 사망은 발생하지 않았다.
Danese 교수는 "tMS 기준 임상적 관해율은 두 군 간 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다"며 "다만 2차 목표점을 분석했을 때 아핌키바트군에서 mMS 기준 임상적 관해율이 더 높아 유리한 이득-위험 프로파일과 관련이 있었다"고 밝혔다.
이어 "이런 결과는 아핌키바트에 대한 추가적인 개발 필요성을 뒷받침한다"고 부연했다.
화이자와 로슈 등은 오는 2029년 종료를 목표로 현재 아핌키바트 임상3상 AMETRINE 1/2 연구를 진행 중이다.
한편 이번 연구는 The Lancet Gastroenterology and Hepatology 7월 21일자 온라인판에 실렸다.